医学部形成外科学教室の松谷瞳助教・尾崎峰教授、同医学部解剖学教室（現・薬理学教室所属）の大石篤郎講師、福井大学学術研究院医学系部門の木戸屋浩康教授、国立がん研究センター研究所の吉見昭秀分野長らの共同研究グループは、血管の安定性に関わる受容体TIE2*のシグナルを、Bioluminescence Resonance Energy Transfer （BRET*）の技術を用いて生きた細胞内の光として高精度に測定する新しいTIE2-GRB2-BRETプラットフォームを開発しました。

本プラットフォームは、TIE2の生理的なリガンド（受容体に結合する物質）であるアンジオポエチン1(ANG-1)への応答を検出でき、さらに静脈奇形やBlue Rubber Bleb Nevus Syndrome（BRBNS*）などに関連するTIE2変異の異常シグナルや薬剤応答の評価にも応用可能であることを示しました。本成果は、国際学術誌 Angiogenesis に発表されました。

■研究の背景

血管奇形は、血管の形づくりや安定性に異常が生じることで発症する疾患群です。その中でも静脈奇形では、TIE2（TEK）遺伝子の変異が関与することが知られており、外科手術や硬化療法などの治療が行われています。しかし、静脈奇形の一つであるBRBNSでは、皮膚や消化管などに多発性の血管病変が生じ、手術や硬化療法だけでは対応が難しい場合があります。

BRBNSなどのTIE2関連静脈奇形では、TIE2遺伝子変異によってTIE2が異常に活性化することが知られています。これまで異常なシグナルの評価には、細胞を破砕してタンパク質のリン酸化をwestern blottingで調べる方法が主に用いられてきました。しかし、この方法は少数条件の確認には有用である一方、多数の薬剤候補を同時に比較する薬剤スクリーニングには不向きでした。

■研究成果の概要

研究グループは、光計測技術BRET（図1・左）を用いて、TIE2の活性化に伴ってシグナル伝達分子GRB2がTIE2の近くに集まる現象を、生きた細胞内の光として測定するTIE2-GRB2-BRETプラットフォームを開発しました。具体的には、TIE2に発光タンパクNanoLucを、GRB2に蛍光タンパクYFPを融合し、両者が近接したときに生じるBRETシグナルを測定します（図1・右）。

まず本プラットフォームが、TIE2の本来の生理的リガンドであるANG-1に反応することを確認しました。次に、BRBNSなどの静脈奇形に関連する複数のTIE2変異で、変異ごとのシグナル強度を、生きた細胞内の光シグナルとして定量しました（図2・左）。さらに、すでに他疾患で臨床使用されている薬剤を本プラットフォームで検証したところ、2つの薬剤がBRBNSに関連するTIE2-T1105N–T1106P変異のBRETシグナルを抑制することを確認しました（図2・中）。これらの薬剤は血管内皮細胞を用いた実験でも、変異に伴う血管内皮機能の低下を改善する効果を示すことを認めました（図2・右）。

■本研究の意義

TIE2と同じ受容体型チロシンキナーゼの一部には、GRB2との近接をBRETで検出した先行研究がありましたが、TIE2へのGRB2の接近をBRETで検出する系は、本研究で新たに確立されました。本研究の重要な点は、TIE2活性シグナルをBRETの光で「見える化」したことに加え、疾患原因変異の活性と薬剤応答を、創薬探索に利用できる定量的な光シグナルへ変換したことです。

本研究では、このプラットフォームを用いてBRBNS関連TIE2変異のシグナルを抑制する2つの既承認薬を見出しました。ただし、これらの薬剤が実際にBRBNSなどの治療薬となりうるかについては、今後、疾患モデルや生体内での有効性・安全性を含めたさらなる検証が必要です。一方で、本研究は、このプラットフォームが疾患関連TIE2変異に対する薬剤応答を定量的に評価する一次スクリーニング系として有用であることを示した成果であり、TIE2が関与する希少血管奇形に対する既承認薬のドラッグリポジショニング*にも貢献しうるものです。

■今後の展望

新しい薬を一から開発することは難しく、すでに他の疾患で使われている既承認薬の中から有効な薬剤を探すドラッグリポジショニングは、特に希少疾患では現実的かつ重要な戦略です。今後、本研究グループは、今回開発したTIE2-GRB2-BRETプラットフォームを用いて、より多くの既承認薬や薬剤候補を対象とした大規模スクリーニングを進め、BRBNSなどの難治性希少血管奇形に対してより適した治療薬候補を探索し、希少疾患創薬の新しい基盤となることが期待されます。

■用語解説

・TIE2
血管内皮細胞に発現する受容体型チロシンキナーゼ。血管の安定性や成熟に重要な役割を持ち、遺伝子変異により静脈奇形などの原因となることがある。
・BRET
発光酵素と蛍光タンパク質が近接したときに起こるエネルギー移動を利用し、分子同士の近接を光として検出する技術。
・BRBNS
日本語では青色ゴムまり様母斑症候群。皮膚や消化管を中心に全身に多発性の静脈奇形を生じ、慢性的な出血や貧血をきたす希少難治性疾患。
・ドラッグリポジショニング承認済みの既存薬や開発中止の化合物から、別の疾患への新たな効果を発見して転用する創薬手法。既存薬の安全性情報を活用できるため、開発期間の短縮が期待される。

■論文情報
論文名：A High-Sensitivity TIE2–GRB2 BRET Platform for Functional and Pharmacologic Profiling of Pathogenic Variants Associated with Venous Malformations
著者：Matsutani H, Oishi A*, Izumi-Tamura T, Hayashi Y, Kurita M, Muto T, Yoshimi A, Ueno H, Shiraishi T, Harii K, Takushima A, Kidoya H, and Ozaki M. 　*責任著者
掲載誌：Angiogenesis
掲載状況：Published(2026/8/13)
DOI: 10.1007/s10456-026-10071-7

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