泌尿器科学教室

研究グループ及び研究課題

A. 腫瘍に関連した研究

末梢血循環癌細胞の遺伝子型と臨床的応用
Cell Searchシステムを用いて前立腺癌・膀胱癌の患者の末梢血循環癌細胞の検出を行い、病期および予後との関係を検討してきました。現在、末梢血循環癌細胞の遺伝子型を解析しテーラーメード治療の可能性を検討しています。　尚、近年の業績は2008年に【Okegawa T et al.: J Urol, 2008】 、2009年に【Okegawa T et al.:J Urol, 2009】、2010年に【Okegawa T et al.: Int J Urol, 2010】【Okegawa T et al.:Int J Urol, 2010】、2014年に【Okegawa T et al.: Anticancer Res, 2014】、2016年に【Okegawa T et al.: Int J Mol Sci, 2016】 があります。また、学会での受賞は第45、46、49、53回日本癌治療学会総会（2007、2008、2011、2015年）で優秀演題賞、第47回日本癌治療学会総会（2009年）で最優秀演題賞があります。

腎癌における腫瘍内代謝ヘテロ性に関する研究
近年のがん研究において、20世紀終わり頃より遺伝子異常に関する研究が盛んに行われ、多くのガン遺伝子、ガン抑制遺伝子が同定されてきました。しかしながら、癌細胞の生存、増殖には、このほか細胞内代謝（エネルギーの産生、変換、蓄積など）のメカニズムが重要な役割を担うことが提唱されており、特にこの数年盛んに研究が行われています。また、実際のガン細胞が治療抵抗性となる要因の一つに、腫瘍内ヘテロ性（不均一性）の問題が挙げられており、遺伝子の腫瘍内ヘテロ性については多くの研究がなされてきました。当教室では、腎癌の手術標本において、同一腫瘍の複数部位の代謝解析を行うことで、腫瘍内の代謝物プロファイルが部位毎に異なることを見出しました。さらに、代謝物解析によって明らかとなった代謝特性から、ピルビン酸に着目することにより、ピルビン酸代謝が腎癌における臨床的脆弱性の一因であることを見出しました。腎癌の代謝特性における腫瘍内ヘテロ性に関する知見はこれまでになく、本研究論文によりガンの代謝解明およびガンの代謝を標的とした革新的な治療薬開発への発展につながることを期待しております。本研究は、武田薬品工業の研究員との共同研究であり、このほどCellとThe Lancetの共同オンライン出版誌EBioMedicineに掲載されました。【Okegawa T et al.: EBioMedicine, 2017】

前立腺癌・膀胱癌・腎細胞癌におけるシグナル伝達研究
進行性前立腺癌の内分泌療法はLH-RHアゴニストとアンチアンドロゲン剤を併用するCombined Androgen Blockade(CAB)療法が標準的治療であり、開始時は80%以上の症例で奏効するが、数年後には約50%以上が初回内分泌療法に抵抗すなわち去勢抵抗性癌となります。去勢抵抗性前立腺癌では、様々な細胞経路に依存しています。アンドロゲン受容体を介する経路として、Tyrosine Kinase受容体が関与していることが報告されています。その中でEGF 受容体の一つであるHuman epidermal growth factor receptor 2(HER-2/neu (HER-2))はアンドロゲン非存在下でもアンドロゲン受容体の活性化を誘導しています。HER-2のシグナル伝達はPI3K/Akt経路とMAPK経路に関与しています。我々は、進行性前立腺癌で内分泌療法前後の血清HER-2値、HER-2を標的にしたreal time RT-PCR法および免疫組織学的染色を行い、再燃への予測および分子標的治療への可能性を検討しています。また、最近では腎細胞癌において、血清 vascular endothelial growth factor (VEGF)が術後再発の予測に役立つ可能性を報告しています。尚、近年の業績は2006年に【Okegawa T et al.:Int J Urol, 2006】、2009年に【Tambo M et al.:Int J Urol, 2009】、2013年に【Fujita N et al.: Nihon Hinyokika Gakkai Zasshi, 2013】、2014年に【Fuita N et al.; BMC Res Notes, 2014】があります。

尿路・生殖器系腫瘍におけるアデノウイルスレセプターを用いた遺伝子治療の開発
アデノウイルスベクターを用いた遺伝子治療を行う場合に、標的細胞におけるCoxsackie and adenovirus receptor (CAR)の発現検査によって、細胞毒性と免疫反応が予測でき、より安全に遺伝子治療ができる可能性があると考えられます。我々は、尿路・生殖器系腫瘍細 胞株（腎癌・膀胱癌・前立腺癌）と臨床検体でのCAR発現を検討し報告してきました。最近、histone deacetylase inhibitors (HDI)より標的細胞におけるCARの発現量が増加し、感染効率に影響していることがわかり、HDIであるFK228と尿路・生殖器系腫瘍細胞株の CAR発現量の関係を検討し、臨床応用できるよう研究中です。遺伝子治療の開発は米国のテキサス大学サウスウェスタンメディカルセンター泌尿器科との共同研究です。尚、近年の業績は2005年に【Okegawa T et al.:J Urol, 2005】2007年に【Okegawa T et al.:J Urol, 2007】があります。

前立腺癌骨転移に伴う骨関連事象（skeletal-related events: SRE）について
2007年5月より多摩前立腺癌骨転移研究会ができ共同研究が始まりました。多内分泌感受性前立腺癌骨転移症例と内分泌抵抗性前立腺癌骨転移症例で Zoledronic acid 投与におけるSRE( skeletal related event)、BPI (Brief Pain Inventory)、CTIBL (Cancer treatment Induce Bone Loss), NTXを比較検討しています。2011年に【Okegawa T et al.: Jpn J Urol Surg, 2011】に中間報告いたしました。さらに長期投与における副作用についても検討しており、Zoledronic acid 投与が内分泌感受性前立腺癌骨転移症例におけるPSA再燃を抑制していることがわかり報告しております。尚、近年の業績は 【Okegawa T et al.: Anticancer Res, 2014】があります。

前立腺癌に対する治療について
進行性前立腺癌に対して内分泌治療を通常行いますが、内分泌治療抵抗性（再燃）となった場合に今まで使用していた抗アンドロゲン剤を別の種類の抗アンドロゲン剤に交替する（交替療法）ことにより、治療効果が得られることが知られております。抗アンドロゲン交替療法の有用性について検討しています。また、局所進展前立腺癌に対する内分泌単独治療と内分泌併用放射線治療の治療成績の比較検討も行っております。尚、近年の業績は2008年に【Okegawa T et al.: Jpn J Urol Surg, 2008】 、2010年に【Okegawa T et al.: Jpn J Urol Surg, 2010】、【Okegawa T et al.: Int. J Urol, 2010】、【Higashihara E et al.: In Vivo, 2010】があります。

進行性腎癌に対する分子標的療法および免疫チェックポイント阻害剤
転移性腎癌の治療薬として厚生労働省で認可された分子標的薬には血管新生阻害薬であるソラフェニブ、スニチニブ、アキシチニブ、パゾパニブとmTOR阻害薬のエベロリムス、テムシロリムスであり、無増悪生存期間（PFS）の延長が期待できます。さらに2016年8月より、根治切除不能又は転移性の腎細胞癌に対する免疫チェックポイント阻害剤（抗PD-1抗体）であるニボルマブによる治療が承認され、それぞれの治療薬におけるアウトカムおよび予後予測因子・効果予測因子としてのゲノミックマーカーについて検討しています。尚、 近年の業績は多施設共同研究の共著として2015年に【Kondo T et al.: Jpn J Clin Oncol, 2015】があります。

B．腹腔鏡手術に関連した研究

ロボット支援腹腔鏡下手術
現在、前立腺癌における ロボット支援（da Vinci）腹腔鏡下手術が２０１２年４月から保険適応となりました。当院では７月より開始しております。ロボット手術は高性能３次元画像、人間の手を凌駕する関節を有する鉗子、手の震えを吸収する機能などを有し、出血量の減少・機能温存・癌のコントロールにすぐれています。これまで従来の腹腔鏡下前立腺全摘術を４００例行いました。ロボット支援腹腔鏡下前立腺全摘術と従来の腹腔鏡下前立腺全摘術との治療成績、患者のQuality of Life（QOL）を検討しています。また２０１６年4月より保険適応となったロボット支援腹腔鏡下腎部分切除術も現在までに約２０例施行しており、その他、膀胱全摘術、腎盂形成術においてロボット支援手術でおこなえるよう準備をすすめております。（現在は保険適応となっていません。）

尿路・生殖器系腫瘍における腹腔鏡下手術と開放手術の比較検討
副腎腫瘍・腎腫瘍・腎盂尿管腫瘍の標準術式となりつつある腹腔鏡下手術について、安全性、治療成績（開放手術の比較）、患者のQuality of Life（QOL）を検討しています。尚、近年の業績は2006年に【Okegawa T et al.: Int J Urol, 2006】 、2007年に【Okegawa T et al.: Int. J Urol, 2007】、2008年に【Okegawa T et al.: Int. J Urol, 2008】、2010年に【Okegawa T et al.: Asian Journal of Endoscopic Surgery, 2010】があります。

泌尿器単孔式腹腔鏡手術
腹腔鏡手術は開腹手術より切開創が小さく、術後回復が早いため患者さんの負担の少ない手術方法として泌尿器科領域では1990年代以降普及しました。近年では、さらに１つの切開創だけで行われる単孔式腹腔鏡手術が腹部外科領域を中心に行われています。今後、泌尿器科領域でも副腎、腎，前立腺疾患に対してこの単孔式腹腔鏡手術が施行されていくと考えられます。当科では2010年より腎腫瘍・腎盂尿管腫瘍において単孔式腹腔鏡手術を行っております。2010年度は25症例を行いました。術中・後の合併症は認めておりません。2016年3月当教室は、第5回泌尿器単孔式・Reduced port 腹腔鏡ワークショップを主催しました。尚、近年の業績は2012年に【Okegawa T et al.: Int J Urol, 2012】、【Okegawa T et al.: Asian Journal of Endoscopic Surgery, 2012】、【桶川隆嗣（共著）:単孔式内視鏡手術テキスト, 2012】、【(Co-author) Okegawa T: Int J Urol, 2017】があります。

腎盂尿管移行部狭窄における腹腔鏡下手術での長期成績
腹腔鏡下腎盂形成術は低侵襲性で開腹手術に匹敵する治療効果が得られた優れた術式です。長期成績について当院では利尿レノグラムを用いて判定しています。鏡視下での縫合は、非常に高度の技術を要し、症例によっては難渋することがあります。今後、ロボット手術で行うことによってさらに低侵襲性となると考えており準備をすすめております。（現在は保険適応となっていません。）

C．多発性嚢胞腎に関連した研究

多数の患者さんの観察から、腎機能の低下は成人早期（20〜30歳）から始まること、また高血圧が有る患者は無い患者より腎機能がより低下し腎臓容 積がより大きいことを発表しました。【Higashihara E et al.: Clin Exp Nephrol, 2012】。抗利尿ホルモンの作用を阻害するトルバプタンが、腎臓増大を抑制することをメイヨー大学などと一緒の研究で発表しました 【Higashihara E et al.: Clin J Am Soc Nephrol, 2011】。さらに、国際共同第Ⅲ相治験で、トルバプタンが多発性嚢胞腎患者の腎容積増大に対する抑制効果と腎機能保護作用があることを明らかにして 【(Co-author) Higashihara E: N Engl J Med, 2012】、長年待たれていた多発性嚢胞腎に対する新しい治療薬が近いうちに登場する予定です。高血圧の治療には、アンジオテンシンII受容体阻害薬がカ ルシウム拮抗薬より腎機能悪化の程度が少ないことを見いだしました。これにより現在では多発性嚢胞腎に合併した高血圧では、アンジオテンシンII受容体阻 害薬が第一選択の降圧剤となっています【Nutahara K, et al.: Nephron Clin Pract, 2005】。厚生労働省の班研究の一環として、魚油の一種EPAの嚢胞増大阻止効果について検討しました【Higashihara E et al.: Nephrol Dial Transplant, 2008】。また、「飲水が多発性嚢胞腎の増大を抑制できるのか」という臨床研究を行ったところ明らかな差はないものの、多く飲水している群のほうが、病 気の進展度が早い傾向にありました【Higashihara E et al.: Nephrol Dial Transplant, 2014】。ソマトスタチンの効果についても検討しております【Higashihara E et al.: Clin Exp Nephrol, 2014】。その他、【(Co-author) Higashihara E: Am J Kidney Dis. 2011】、【東原英二他:単行本：多発性嚢胞腎の全て, 2006】があります。

D．前立腺肥大症に関連した研究

前立腺肥大症における低侵襲治療（ホルミウムレーザー前立腺核出術（HoLEP）
当院では前立腺肥大症に対し、低浸襲性治療として経尿道的ホルミウムレーザー前立腺核出術（HoLEP）を行っております。従来の経尿道的前立腺切除術（TUR-P）にくらべ、出血が少なく、低ナトリウム血症等の合併症も低いのが特徴です。入院期間もTUR-Pの約半分の日数（4～5日）となっております。TUR-Pとの治療成績の比較検討を行うとともに、手術手技の改良を重ねております。 尚、近年の業績は、2008年に【Shishido T et al.: Nippon Hinyokika Gakkai Zasshi, 2008】があります。

α１遮断薬と睡眠障害との関係.
前立腺肥大症の排尿症状やQOLを把握するスコアとして国際前立腺症状スコア（IPSS）、QOL indexが広く用いられているが、これらのスコアに加え、キング健康調査票（KHQ）やピッツバーグ睡眠質問票（PSQI）を用いてα１遮断薬の効果を 検討しています。尚、近年の業績は、2010年に【Suzuki A et al.: Jpn J Urol Surg, 2010】【Enomoto K et al.: Jpn J Urol Surg, 2010】があります。

E．尿路結石に関連した研究

尿路結石症の診療ガイドラインが2002年に発刊（2012年改訂）されていますが、診断と初期治療について、実際の診療と乖離がないか他施設で共 同研究を行っています。その結果、初期診断としては腹部単純X線撮影と超音波検査の同時施行が診断率を向上させること、またCT単純撮影が最良の診断率を あげられることが明らかになりました。CTを利用した体外衝撃波砕石術(ESWL)の効果予測を検討しています。また、上部尿路結石の排石に関してα遮断 薬が有効か否かの前向き研究中です。この臨床研究は昭和大学、亀田総合病院との共同臨床研究です。尚、近年の業績は、2008年に【Nutahara K et al. : Jpn J Endourol ESWL, 2008】、2011年に【(Co-author) Nutahara　K: J Endourol, 2011】があります。

F． 間質性膀胱炎に関連した研究

間質性膀胱炎は頻尿、膀胱部痛を主症状とした疾患で、比較的初期の段階では診断が難しく、見逃されがちな疾患の1つです。当科では、専用の質問票を 用いて詳細な問診を行い、早期診断に心がけております。間質性膀胱炎を否定できない場合、短期入院（3～4日）の上、膀胱水圧拡張術を行い、膀胱粘膜から の点状出血やハンナー潰瘍と呼ばれる膀胱粘膜の病変を確認し診断しております。なお、この水圧拡張術は、多くの場合治療にもなり、一時的ではありますが、 症状の改善が図れることが多いです。