泌尿器科学教室

研究グループ及び研究課題

A. 腫瘍に関連した研究

がん治療用ウイルスを用いたウイルス療法
「ウイルス療法」とは、遺伝子組み換え技術によって、正常細胞は障害せずにがん細胞のみを破壊するウイルス(がん治療用ウイルス)を作製して治療に用いるものです。すでに欧米では第2世代がん治療用ヘルペスウイルス1型のT-VECが認可され、一般臨床で用いられています。我々は、第3世代がん治療用ヘルペスウイルス1型であるG47Δ(じー・よんじゅうなな・でるた)を用いたウイルス療法の研究をおこなっております。当科主任教授の福原が研究代表者となり、前立腺癌に対する世界初の第I相臨床試験が東京大学でおこなわれ、安全性が確認されました。ウイルスの効果をさらに検証すべく、現在杏林大学において第II相臨床試験の準備を進めております。
臨床試験と平行して、ウイルス療法の基礎研究も積極的におこなっています。田口は、IL-12 発現型がん治療用ウイルスと iPS 細胞由来樹状細胞(iPSDC)の併用治療を、膀胱癌のマウスモデルを用いて検証しました。同研究は、2017年の日本泌尿器科学会総会賞およびヤングリサーチグラントを受賞しました。ウイルス療法とiPS細胞由来の免疫細胞を併用するアイデアは、がん腫を問わず同研究が世界初の試みであり、日本経済新聞の科学面でも紹介されました (2018年5月28日・全国版)。田口は、希少難治がんである後腹膜肉腫に対するウイルス療法の開発もおこなっており、腫瘍特異タンパクのミドカインによって駆動する新規ウイルスを、肉腫のマウスモデルで検証した研究で、2019年の日本泌尿器科学会総会賞を受賞しました。最近の論文業績としては、ウイルス療法の英文総説を複数出版しております【Fukuhara H, et al: Cancer Sci 2016】【Taguchi S, et al: Int J Urol 2017】【Taguchi S, et al: Jpn J Clin Oncol 2019】。このうち2番目の論文は、International Journal of Urology 誌(日本泌尿器科学会の公式英文誌)において、2017年の年間ダウンロード数 Top 5 に選ばれるなど高い注目を受けました。

末梢血循環癌細胞の遺伝子型と臨床的応用
前立腺の末梢血循環癌細胞(CTC)の検出を行い、遺伝子解析にて病期および予後との関係を検討し報告してきました。これまでメジャーな雑誌に掲載(J Urol)され、2014年以降は【Okegawa T et al: Anticancer Res, 2014】、【Okegawa T et al: Int J Mol Sci, 2016】、【Okegawa T et al: Prostate, 2018】にて掲載されました。また、学会での受賞は第45、46、49、53、57回日本癌治療学会総会（2007,2008,2011,2015,2019年）で優秀演題賞、第47回日本癌治療学会総会（2009年）で最優秀演題賞を受賞しました。また、CTCクラスター検出はさらなる転移に関与していることを報告し、検出機器を東ソー株式会社との共同研究にて開発し、特許(4件)を取得済みまたは取得予定です。今後、CTC、末梢血循環癌DNA(ctDNA)からの遺伝子解析により"Precision Medicine"となるようデーターの蓄積を行っています。本研究に関しての総説を以下の雑誌に掲載しております【桶川隆嗣: Prostate Journal,2019】【桶川隆嗣: 泌尿器外科,2019】【桶川隆嗣: 臨床泌尿器科,2019】【桶川隆嗣:泌尿器科,2020】。
転移性膀胱癌の治療効果を評価するマーカーがない状況を踏まえて、CTC、ctDNAの遺伝子型の解析を東京農工大学と共同で研究しております。基礎的研究でのデーターは予想を凌駕する結果にて、現在、臨床の場での検討を行っております。
癌治療の複雑化、さらには医療費の高騰が大きな問題となっており、いわゆる"Precision Medicine"実現 に向けたバイオマーカーの開発が大きな課題となっています。このような状況で2017年Liquid Biopsy研究会が立ち上げました。科の枠を超えてより幅広い領域の専門家が多数参加いただいています。https://muraa9.wixsite.com/liquidbiopsy

腎癌における腫瘍内代謝ヘテロ性に関する研究
癌の遺伝子異常に関する研究が盛んに行われ、多くの癌遺伝子、癌抑制遺伝子が同定されてきました。しかしながら、癌細胞の生存、増殖には、細胞内代謝（エネルギーの産生、変換、蓄積など）のメカニズムが重要な役割を担うことが提唱されており、特にこの数年盛んに研究が行われています。また、実際の癌細胞が治療抵抗性となる要因の一つに、腫瘍内ヘテロ性（不均一性）の問題が挙げられており、遺伝子の腫瘍内ヘテロ性については多くの研究がなされてきました。当教室では、腎癌の手術標本において、同一腫瘍の複数部位の代謝解析を行うことで、腫瘍内の代謝物プロファイルが部位毎に異なることを見出しました。さらに、代謝物解析によって明らかとなった代謝特性から、ピルビン酸に着目することにより、ピルビン酸代謝が腎癌における臨床的脆弱性の一因であることを見出しました。腎癌の代謝特性における腫瘍内ヘテロ性に関する知見はこれまでになく、本研究論文によりガンの代謝解明およびガンの代謝を標的とした革新的な治療薬開発への発展につながることを期待しております。本研究は、武田薬品工業の研究員との共同研究であり、CellとThe Lancetの共同オンライン出版誌EBioMedicineに掲載されました。【Okegawa T et al.: EBioMedicine, 2017】　現在、この研究を結果踏まえて新規薬剤開発をめざした国際共同研究を行っています。

前立腺癌に対する臨床研究
前立腺癌は、欧米では男性の罹患率第1位のがんであり、本邦でも大腸癌・肺癌・胃癌と並んで罹患率トップ4の地位を占めています。これまでに、おもに手術症例の臨床データベースを用いた研究を複数おこなってきました。【Taguchi S, et al: BMC Urol 2014】【Taguchi S, et al: Asian Pac J Cancer Prev 2014】【Taguchi S, et al: PLoS One 2015】【Taguchi S, et al: Int J Clin Oncol 2016】【Taguchi S, et al:　Radiat Oncol 2016】【Taguchi S, et al: Jpn J Clin Oncol 2016】など。最近の業績としては、手術と放射線療法の最先端技術同士(RARP vs VMAT)の成績を比較した論文が、欧州放射線治療学会（ESTRO）の公式誌である Radiotherapy and　Oncology誌に掲載されました。【Taguchi S, et al: Radiother Oncol 2019】

膀胱癌に対する臨床研究
膀胱癌(尿路上皮癌)は泌尿器科の3大癌の1つであり、特に転移を有する症例の予後は非常に悪いことが知られています。これまでに、転移性尿路上皮癌の臨床データベースを用いた臨床研究を複数おこなってきました。【Taguchi S, et al: Jpn J Clin Oncol 2013】【Taguchi S, et al: Int J Urol 2015】【Taguchi S, et al: World J Urol 2016】【Taguchi S, et al: Clin Genitourin Cancer 2016】【Taguchi S, et al: Ann Oncol 2020】など。現在、東京大学や帝京大学との多施設共同データベースを用いた様々な検討を進めています。一方、前向き研究として、当院の人工知能(AI)搭載マルチパラメトリックMRIを用いた、膀胱癌の筋層深達度診断法(VI-RADS)の検証研究を、放射線科と共同でおこなっております。こちらは、学内の共同研究プロジェクトにも選ばれました。

B．腹腔鏡手術に関連した研究

ロボット支援腹腔鏡下手術
現在、前立腺癌における ロボット支援（da Vinci）腹腔鏡下手術が2012年4月から保険適応となり、2020年3月まで 例に施行しております。ロボット手術は高性能3次元画像、人間の手を凌駕する関節を有する鉗子、手の震えを吸収する機能などを有し、出血量の減少・機能温存・癌のコントロールにすぐれています。ロボット支援腹腔鏡下前立腺全摘術と従来の腹腔鏡下前立腺全摘術との治療成績を検討して報告いたしました【Okegawa T et al, Prostate Int 2019】。その他【(Co-author) Fukuhara H：Neurourol Urodyn, 2019】【(Co-author) Fukuhara H：Radiother Oncol, 2019】【(Co-author) Fukuhara H： Int J Urol, 2020】を報告しています。また2016年4月より保険適応となったロボット支援腹腔鏡下腎部分切除術は2020年3月までに33例に施行しております。2019年より保険適応となったロボット支援腹腔鏡下膀胱全摘術2020年3月までに33例に施行しております。2020年4月より保険適応となり、腎盂形成術および仙骨膣靭帯固定術においても、ロボット支援手術を開始しております。

泌尿器単孔式腹腔鏡手術
腹腔鏡手術は開腹手術より切開創が小さく、術後回復が早いため患者さんの負担の少ない手術方法として泌尿器科領域では1990年代以降普及しました。近年では、さらに１つの切開創だけで行われる単孔式腹腔鏡手術が腹部外科領域を中心に行われています。当科では2010年より腎腫瘍・腎盂尿管腫瘍において単孔式腹腔鏡手術を行っております。2016年3月当教室は、第5回泌尿器単孔式・Reduced port 腹腔鏡ワークショップを主催しました。単孔式技術や従来の手術との比較を報告いたしました。【Okegawa T et al: Int J Urol, 2012】、【Okegawa T et al: Asian J Endosc Surg, 2012】、【桶川隆嗣（共著）:単孔式内視鏡手術テキスト, 2012】、【Technical book. (sharing roles) Okegawa T: Reduced Port Laparoscopic Surgery 2014】【(Co-author) Okegawa T : Int J Urol, 2017】　【(Co-author) Okegawa T : Int J Urol, 2018】 さらに、１．泌尿器科疾患での従来法と単孔法における整容性・満足度・疼痛に関する比較検討2．尿膜管疾患に対する腹腔鏡下尿膜管摘出術の検討について全国調査を行っております。現在、当院では尿膜管疾患、精索静脈瘤での単孔式腹腔鏡手術を積極的に行っています。

精巣腫瘍における腹腔鏡下後腹膜リンパ節手術
精巣腫瘍は、後腹膜リンパ節に転移しやすいことで知られています。後腹膜リンパ節郭清は、従来、開腹手術で腹部を縦に30〜40cm切開し、腫瘍を摘出します。切除範囲によっては射精に関わる神経を切断され、射精障害を起こすことがあります。これまで、当院では先進医療として認定された"腹腔鏡下後腹膜リンパ節手術"を行ってきました。術後の痛みが少なく、回復が早いのが特徴です【Shishido H, Okegawa T, et al: 投稿中】。また射精に関わる神経温存も可能です。この術式は、全国で６施設のみで行われてきました。これまでの結果にて、2020年４月より保険適応となりました。今後も当院では先駆的施設して低侵襲治療に積極的に取り組んでまいります。

C．多発性嚢胞腎に関連した研究

2014年3月、世界に先駆けて日本で、引き続いてカナダ，EU、米国等で多発性嚢胞腎に対する治療薬としてサムスカが承認されました。それまで、多発性嚢胞腎の治療は疼痛、感染、高血圧等に対する対症療法しかなく，病気の進行を抑制する治療薬が開発されたのは画期的な進歩でした。この開発研究に杏林大学泌尿器科は積極的に取り組んできました。
杏林大学泌尿器科では1994年から厚労省の多発性嚢胞腎研究班会議の中心メンバーとして臨床研究を行なってきました。班会議としては「多発性嚢胞腎の診断基準」、「患者数や予後の疫学調査」、「降圧剤の効果比較」，「EPA服用の効果」等、施設単独または多施設共同の研究として「飲水の効果」、「腎臓体積と腎機能の関連」、「脳動脈瘤の疫学」，「DNA遺伝子変異と症候との関連」、等の研究を行なって来ました。現在は、サムスカを連続して5年間服用した場合の効果に関する研究、服用中の効果を患者個々で判断する方法の開発に取り組んでいます。

D．女性泌尿器科疾患に関連した研究

女性泌尿器科疾患の代表でもある骨盤臓器脱の手術治療では比較的高齢者でも低侵襲の経膣メッシュ手術（TVM手術）を安全に行い高い治療効果と患者さんのQOL改善を示しています【kinjo M et al;J Obstet Gynaecol Res. 2018 】。また腹圧性尿失禁に対する尿道スリング術の治療効果と性機能への影響【金城ほか；日本性機能学会雑誌　2019】や、過活動膀胱の薬物治療により精神症状への改善効果があることをあきらかにしました【kinjo M et al; Urol Int. 2019】。多摩地区における排尿関連の疫学調査において、症状や受診行動の男女の違いを明らかにし【金城ほか、杏林CCRC研究所紀要、2017】、受診を躊躇しがちな女性に対して受診しやすい環境の構築に取り組んでいます。

E．尿路結石に関連した研究

尿路結石症はとてもよくみられる疾患で、生涯で男性が7人に1人、女性が15人に1人が尿路結石症を罹患すると言われています。尿路結石症の多くは自然に排石しますが、中には手術が必要となることがあります。最近では尿管鏡という細い内視鏡を使った手術（尿管鏡手術）が広く普及しています。ただ、尿管鏡手術では結石の位置や腎の形状により尿管鏡の操作性に限界があり、その限界を克服するために多武保らは従来の尿管鏡より操作性の優れた革新的な新規尿管鏡の開発に携わってきました。2020年に人工腎モデルで新規尿管鏡の操作性が従来の尿管鏡より優れていたことを報告し【Tambo M et al. : J Endourol, 2020】、【(Co-author) Tambo M: World J Urol, 2020】、今後は新規尿管鏡の臨床応用を検討しています。
尿路結石症は尿路感染症との関連が強く、結石による閉塞性腎盂腎炎（結石性腎盂腎炎）ではしばしば敗血症を発症するので、結石性腎盂腎炎の診療において早期に敗血症を予測することが重要なポイントになります。多武保らは結石性腎盂腎炎における敗血症の予測因子に着目し、2014年に【Tambo M et al. : World J Urol, 2014】を報告してきました。2020年には敗血症の新基準に合わせた予測因子をさらに検証し【Tambo M et al.: BMC Urol, 2020】、結石性腎盂腎炎症例における敗血症の早期予測診断に努めています。

F．排尿機能に関連した研究

排尿および蓄尿障害は我々の日常生活に大きな影響を及ぼし、生活の質（QOL）を低下させてしまいます。この下部尿路機能障害の原因の一つに糖尿病があります。日本の糖尿病有病者は現在１０００万人を超えるとされており、さらに糖尿病患者の約80％が何らかの下部尿路機能障害を有していると推定されています。このような背景から、我々は動物モデルを用いて糖尿病ラットにおける排尿機能の経時的な変化を観察し、膀胱および尿道の機能障害を明らかにしました。この結果は今後、ヒトにおける糖尿病患者の下部尿路機能障害の病態を解明する一助となる可能性があります【Masuda K et al.: Scientific Reports. 2020】。

G．結節性硬化症に関連した研究

結節性硬化症は全身の臓器に良性腫瘍が形成され、様々な合併症を発症する病気です。症状が多岐に渡るため、単独の診療科で治療を行うことが難しい疾患のひとつです。杏林大学付属病院では、診療科の枠を越えた結節性硬化症診療チーム（TSC診療チーム）を結成しました。結節性硬化症に伴う様々な症状に対して、関連する各診療科と連携および相談しながら総合的に診療します。多摩地区では療育施設が多く、入院しているTSC患者さんもいることから、施設に往診し、治療を進める上でのアドバイスや、精密検査を要する場合は検査の実施するための段取りを行っています。現在、多摩地区における結節性硬化症の全数調査を行っており、連携強化に努めています【記録集：TSC center of excellence 2018】。