大学ホーム医学研究科教育・研究指導研究室・研究グループ化学教室

研究室・研究グループ紹介:化学教室

大学院担当教員

教授 丑丸 真
講師 須賀 圭
講師 山本 幸子

細胞内では様々なイオンが生体反応の制御に関与しています。細胞内イオン環境の変化によって、細胞分裂や細胞運動、遺伝子発現など様々な細胞応答が起こります。この細胞内のイオン環境を適切に維持する働きをしているのが様々なイオン輸送 ATPase です。

骨格筋 Ca2+-ATPase はイオン輸送 ATPase の中でもっとも詳細な研究が行われてきたものの一つで、詳細なイオン輸送の反応経路や三次元立体構造が明らかになっています。近年、これ以外にも、様々な金属イオンを輸送する、Ca2+-ATPase と類似のイオン輸送 ATPase が見つかっており、輸送するイオン独特のイオン輸送機構や反応機構を持っているようです。

我々の研究室では、現在までに解明された Ca2+-ATPase の反応経路や分子構造を基に、 Ca2+ 以外のイオンを輸送する ATPase のイオン輸送機構やイオン選択性の仕組みを明らかにすることで、イオン輸送の原理を解明することを目指しています。また、細胞内イオン環境の維持に重要なイオン輸送 ATPase は、同じイオンを輸送する ATPase であっても、異なる細胞内局在を取っています。これらの ATPase の細胞内局在の仕組みを明らかにしようとしています。

イオン輸送 ATPase の比較生化学

Ca2+-ATPase が属する P 型 ATPase では、機能にとって重要なアミノ酸配列はよく保存されており、同一の反応機構でイオンを輸送しています。しかし、 P 型 ATPase は様々な輸送します。異なる ATPase では、アミノ酸配列や立体構造、サブユニット構造が異なるだけでなく、反応機構の中の部分反応にも差異が観察されます。このような反応機構の差異が、どのような分子構造に由来するのか、機能や構造が詳細に明らかになっている Ca2+-ATPase をモデルとして、明らかにしようとしています。

これにより、生体内の機能素子としての蛋白質の性能を決める構造の一端が明らかにできるのではないかと期待しています。

イオン輸送 ATPase のイオン選択性の原理の探求

細胞内には様々なイオンが存在しています。このイオン環境を維持するために、イオン輸送 ATPase は特定のイオンを輸送します。この特定のイオンだけを選び輸送するイオン選択性は厳密に制御されていますが、その機構は十分に理解されていません。我々の研究室では、アミノ酸の一次構造が類似するにもかかわらず、イオン輸送性の異なるイオン輸送 ATPase を用いて、イオン選択性の原理を明らかにしようとしています。

この研究で得られた成果は、イオンの通り道や外界から蛋白質内部のイオン結合部位への侵入する道筋を明らかにすることにも繋がるのでないか期待しています。

イオン輸送 ATPase の細胞内局在化メカニズムの解明

イオン輸送 ATPase は細胞内特定のオルガネラに分布し、細胞内およびオルガネラ内のイオンホメオスタシスを維持しています。そのため、特定のオルガネラに局在する必要があります。イオン輸送 ATPase では、この局在化の仕組みはほとんど明らかになっていません。そこで、我々の研究室では、細胞内局在の異なる複数種類の Ca2+-ATPase を用いて、特定のオルガネラに向かわせるためのシグナルの同定、および局在化を担う蛋白質輸送メカニズムを明からにしようとしています。

イオン輸送 ATPase の局在の異常は、細胞内、オルガネラ内のイオン環境を乱す結果、様々な病気の原因になっています。この研究が病気の原因の解明の一助となることを期待しています。

近年の業績

  1. Inhibitory action of linoleamide and oleamide toward sarco/endoplasmic reticulum Ca2+-ATPase. Yamamoto S, Takehara M, Ushimaru M. Biochim Biophys Acta. 2017;1861(1 Pt A):3399-3405
  2. Identification of novel inhibitors of human SPCA2. Yamamoto S, Takehara M, Kabashima Y, Fukutomi T, Ushimaru M. Biochem Biophys Res Commun. 2016; 477(2):266-70.
  3. The involvement of L-type amino acid transporters in theanine transport. Yamamoto S, Kimura T, Tachiki T, Anzai N, Sakurai T, Ushimaru M. Biosci Biotechnol Biochem. 2012;76(12):2230-5.
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