大学ホーム医学研究科教育・研究指導研究室・研究グループ感染症学教室

研究室・研究グループ紹介：感染症学教室

教室紹介（医学部）

本研究室では感染症の原因となる細菌、ウイルス、真菌、寄生虫を対象とした病原性発現メカニズムの解析をはじめとする基礎医学的研究を行っています。本研究室は細菌、ウイルス、真菌を対象とする微生物学部門、寄生虫を対象とする寄生虫学部門に大別されて大学院教育が行われます。

微生物学部門

微生物学研究室の対象は細菌・ウイルス・真菌と幅広いですが、当研究室では特に細菌感染症の病態解析や発症メカニズムに関する研究とゲノム解析による感染経路や定着におけるマイクロビオータの役割の解明を主体として指導しており、以下に挙げる諸点に関する研究が現在進行しています。

赤痢菌の病原性発現機構の解析とワクチン開発

赤痢菌には有効なワクチンが開発されていません。赤痢菌の病原性に必須な３型分泌装置はヒトの体温である37℃では発現しますが環境温度に近い30℃では発現せず、RNA結合蛋白Hfqが欠損すると30℃での抑制が失われ、37℃での発現量が増えることが分かりました。一方でHfqは細菌のストレス応答に必須なシグマ因子RpoSの発現に必要なため、それを欠損させた赤痢菌は弱病原化しワクチン候補株として利用できる可能性があります。通常、細菌に対するワクチンは血清型に依存するものが多数ですが、候補株は複数の血清型の赤痢菌に対して動物実験レベルで効果があることを見つけ、その改良を行っています。

桿菌の形態形成に関わるRodZ蛋白の研究

温度による３型分泌装置の発現調節は転写レベルではなくmRNAレベルで行われることが分かりました。Hfqと同様に欠損させると30℃の抑制がなくなる、別のRNA結合蛋白として見つけた因子は驚いたことに、桿菌の桿状の形態を維持するRodZという膜蛋白と同じものでした。精製したRodZはなぜか高分子量の塊をつくるためそのメカニズムを調べたところ、６量体の基本構造が多数集合したSuperstructureをとることでRNA結合活性を持ち、生きている菌にもSuperstructureが含まれること、超解像度顕微鏡の観察でRodZが菌全体に散らばるSuperstructureに相当するドット状の局在をとることを証明しました。こうした細菌にとってファンダメンタルな因子といえるRodZが病原性以外の遺伝子の発現にも作用するか調べています。

ヘリコバクター・ピロリ感染と胃内および口腔内マイクロビオータとの関連性についての研究

胃炎、胃十二指腸潰瘍および胃癌の原因と想定されているヘリコバクター・ピロリは個体によって感染の形態および経過に違いが生じることが知られています。そこで、本菌感染においてヒトの口腔内および消化管に存在している正常細菌叢が大きな役割を果たしているという仮説のもとに実験動物を使った感染実験等により解析を行なっています。また、このような感染症に対するプロバイオティクスによる治療効果について検討を行なっています。

カンピロバクターの病原性の解析

カンピロバクターは食中毒の原因として、多数を占めることが知られていますが、その詳しい病原性のメカニズムは明らかになっていません。国立感染症研究所細菌第一部との共同研究で、カンピロバクターの動物実験モデルとして知られているIL-10ノックアウトマウスを繁殖し、供給された菌株について解析を行なっています。

腸管出血性大腸菌におけるRNAによる病原性発現制御機構

腸管出血性大腸菌（Enterohaemorrhagic Escherichia coli : EHEC）は国内で年間3000人以上の感染者を出し、そのうち約20-30%が重症例（血便・溶血性尿毒症症候群・脳症・死亡）を伴う感染症を引き起こす、臨床上重要な病原細菌です。EHECの多くは病原因子として志賀毒素や3型分泌装置と呼ばれる接着因子を保持しています。これら病原性因子の発現は、細菌を取り巻く外環境の変化に応じて細菌内の多くの因子が関与し制御されています。我々はその因子の一つとして翻訳制御因子small RNAに着目し研究しています。EHECの病原性発現におけるsmall RNA制御の全体像を明らかにするため、次世代シーケンサーを用いた網羅的な遺伝子発現解析や分子生物学的手法、生化学的手法を用いた解析を行なっています。

腸管出血性大腸菌が培養細胞に接着している様子

(A)野生株

(B) small RNA Esr41の過剰産生株

近年の業績

  1. Howlader DR, Bhaumik U, Halder P, Satpathy A, Sarkar S, Ghoshal M, Maiti S, Withey JH, Mitobe J, Dutta S, Koley H. An Experimental Adult Zebrafish Model for Shigella Pathogenesis, Transmission, and Vaccine Efficacy Studies. Microbiol Spectr. 2022 Jun 29;10(3):e0034722. doi: 10.1128/spectrum.00347-22. Epub 2022 May 23. PMID: 35604149.
  2. Osaki T, Lin Y, Sasahira N, Ueno M, Yonezawa H, Hojo F, Okuda M, Matsuyama M, Sasaki T, Kobayashi S, Tezuka S, Tanaka K, Dan N, Kuruma S, Egawa N, Kamiya S, Kikuchi S. Prevalence estimates of Helicobacter species infection in pancreatic and biliary tract cancers. Helicobacter. 2022 Feb;27(1):e12866. doi: 10.1111/hel.12866. Epub 2022 Jan 10. PMID: 35005807.
  3. Yokota K, Osaki T, Hayashi S, Yokota SI, Takeuchi H, Rimbara E, Ojima H, Sato T, Yonezawa H, Shibayama K, Tokunaga K, Kamiya S, Murakami K, Kato M, Sugiyama T. Establishment of a reference panel of Helicobacter pylori strains for antimicrobial susceptibility testing. Helicobacter. 2022 Jun;27(3):e12874. doi: 10.1111/hel.12874. Epub 2022 Mar 7. PMID: 35255160.
  4. Sudo N, Lee K, Sekine Y, Ohnishi M, Iyoda S. RNA-binding protein Hfq downregulates locus of enterocyte effacement-encoded regulators independent of small regulatory RNA in enterohemorrhagic Escherichia coli. Mol. Microbiol. 117:86-101. 2022. doi: 10.1111/mmi.14799.
  5. Hoshino Y, Sakamoto T, Sudo N, Ito M, Haneda T, Okada N, Miki T. Fatty Acid Homeostasis Tunes Flagellar Motility by Activating Phase 2 Flagellin Expression, Contributing to Salmonella Gut Colonization. Infect. Immun. 90:e00184-22. 2022. doi: 10.1128/iai.00184-22.
  6. Miki T, Hoshino Y, Sudo N, Ito M, Haneda T, Okada N. uvrY deletion and acetate reduce gut colonization of Crohn's disease-associated adherent-invasive Escherichia coli by decreasing expression of type 1 fimbriae. Infect. Immun. 90:e00662-21. 2022. doi: 10.1128/iai.00662-21.
  7. Yonezawa H, Motegi M, Oishi A, Hojo F, Higashi S, Nozaki E, Oka K, Takahashi M, Osaki T, Kamiya S. Lantibiotics produced by oral inhabitants as a trigger for dysbiosis of human intestinal microbiota. Int. J. Mol. Sci. 2021;25;22(7):3343. doi: 10.3390/ijms22073343.
  8. Mitobe J, Nishiumi F, Yanagihara I, Yamamoto Y, Ohnishi M. Superstructure formation by RodZ hexamers of Shigella sonnei maintains the rod shape of bacill. PLoS One 2020;15(2):e0228052.doi: 10.1371/journal.pone.
  9. Mishima Y, Osaki T, Shimada A, Kamiya S, Hasegawa-Ishii S: Sex-dependent differences in the gut microbiota following chronic nasal inflammation in adult mice. Sci Rep 11(1).4640. 2021. 10.1038/s41598-021-83896-5.
  10. Rimbara E, Suzuki M, Matsui H, Nakamura M, Morimoto M, Sasakawa C, Masuda H Nomura S, Osaki T, Nagata N, Shibayama K, Tokunaga K： Isolation and characterization of Helicobacter suis from human stomach. Proc Natl Acad Sci USA. 118(13). 2021 10.1073/pnas.2026337118.
  11. Lin Y, Nakatochi M, Hosono Y, Ito H, Kamatani Y, Inoko A, Sakamoto H, Kinoshita F, Kobayashi Y, Ishii H, Ozaka M, Sasaki T, Matsuyama M, Sasahira N, Morimoto M, Kobayashi S, Fukushima T,　Ueno M, Ohkawa S, Egawa N, Kuruma S, Mori M, Nakao H, Adachi Y, Okuda M, Osaki T, Kamiya S, Wang C, Hara K, Shimizu Y, Miyamoto T, Hayashi Y, Ebi H, Kohmoto T, Imoto I, Kasugai Y, Murakami Y, Akiyama M, Ishigaki K, Matsuda K, Hirata M, Shimada K, Okusaka T, Kawaguchi T, Takahashi M, Watanabe Y, Kuriki K, Kadota A, Okada R, Mikami H, Takezaki T, Suzuki S, Yamaji T, Iwasaki M, Sawada N, Goto A, Kinoshita K, Fuse N, Katsuoka F, Shimizu A, Nishizuka SS, Tanno K, Suzuki K, Okada Y, Horikoshi M, Yamauchi T, Kadowaki T, Yu H, Zhong J, Amundadottir LT, Doki Y, Ishii H, Eguchi H, Bogumil D, Haiman CA, Le Marchand L, Mori M, Risch H, Setiawan VW, Tsugane S, Wakai K, Yoshida T, Matsuda F, Kubo M, Kikuchi S, Matsuo K. Genome-wide association meta-analysis identifies GP2 gene risk variants for pancreatic cancer. Nat Commun. 2020;11(1):3175. doi:10.1038/s41467-020-16711-w.
  12. Yonezawa H, Osaki T, Hojo F, Kamiya S. Effect of Helicobacter pylori biofilm formation on susceptibility to amoxicillin, metronidazole and clarithromycin. Microb. Pathog. 2019 132:100-108. doi: 10.1016/j.micpath.2019.04.030.
  13. Matsumoto H, Kuroki Y, Higashi S, Goda K, Fukushima S, Katsumoto R, Oosawa M, Murao T, Ishii M, Oka K, Takahashi M, Osaki T, Kamiya S, Shiotani A. Analysis of the colonic mucosa associated microbiota (MAM) using brushing samples during colonic endoscopic procedures. J. Clin. Biochem. Nutr. 2019 Sep;65(2):132-137. doi: 10.3164/jcbn.19-3.
  14. Zaman C, Osaki T, Furuta Y, Hojo F, Yonezawa H, Konno M, Kurata S, Hanawa T, Kamiya S. Enhanced infectivity of strains of Helicobacter pylori isolated from children compared with parental strains. J. Med. Microbiol. 68:633-641. 2019. doi: 10.1099/jmm.0.000918.
  15. Ohshima T, Osaki T, Yamamoto Y, Asai S, Miyachi H, Kamiya S,　Evaluation of risk factors for Clostridium difficile infection based on immunochromatography testing and toxigenic culture assay. J. Clin. Microbiol. 2018；56：e00555-18.
  16. Osaki T, Zaman C, Yonezawa H, Lin Y, Okuda M, Nozaki E, Hojo F, Kurata S, Hanawa T, Kikuchi S, Kamiya S. Influence of Intestinal Indigenous Microbiota on Intrafamilial Infection by Helicobacter pylori in Japan. Front. Immunol., 9:287. 2018. doi: 10.3389/fimmu.2018.00287. eCollection.
  17. Mitobe J, Sinha R, Mitra S, Nag D, Saito N, Shimuta K, Koizumi N, Koley H. An attenuated Shigella mutant lacking the RNA-binding protein Hfq provides cross-protection against Shigella strains of broad serotype. PLoS Negl. Trop. Dis. 2017;11(7):e0005728. doi: 10.1371/
  18. Yonezawa H, Osaki T, Fukutomi T, Hanawa T, Kurata S, Zaman C, Hojo F, Kamiya S: Diversification of the AlpB outer membrane protein of Helicobacter pylori affects biofilm formation and cellular adhesion. J. Bacteriol 199. pii: e00729-16. 2017. doi: 10.1128/JB.00729-16. 2017.

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寄生虫学部門

寄生虫病研究の対象としては、マラリア原虫、赤痢アメーバなどの原虫類と、住血吸虫、フィラリア、回虫などの蠕虫類の他、外部寄生虫があります。当部門では、特に、エイズ、結核と並ぶ三大感染症の1つである"マラリア"の病態発症機構、感染防御/免疫制御機構、抗マラリア薬開発のための新規創薬ターゲットの探索などに関する研究を行っています。

妊娠によるマラリアの病態重症化機構の解明

図2：妊娠マラリアの病態に関わる新たな宿主因子の探索

マラリア浸淫地域の人々はマラリア原虫に対する免疫を獲得しており、マラリア原虫に感染しても重症化することは殆どありません。しかし、妊娠するとマラリア原虫に対する抵抗性が低下し、病態は重症化します。また、妊娠中のマラリアにより流産や死産、胎児の発育遅延が頻発します。マラリア原虫に感染した妊婦における病態重症化機構は未解明な部分が多いことから、妊婦における重症マラリアの病理学的・臨床的な特徴を再現するマウスモデルを作出し、その病態生理について解析を行っています（図2）。 また、妊娠中および授乳中のマラリアの新規治療法の確立に向けた基礎研究を進めています。

マラリア原虫のmRNA輸送機構の解明

藻類を起源とするマラリア原虫のmRNA輸送機構は、多くの植物と同様に核外輸送受容体を欠いていることから、未だに多くの謎に包まれています。しかし、我々の研究成果によって、マラリア原虫のユニークなmRNA輸送機構の一端が明らかになりました（Niikura, et al. Front. Cell Infect. Microbiol. 2021）。この研究をさらに発展させ、マラリア原虫のmRNA輸送機構の全容を明らかにしたいと考えています。また、マラリア原虫を基軸として、様々な原生生物の遺伝子発現機構を明らかにすることで真核生物における遺伝子発現機構の進化過程の解明に挑む予定です。

マラリア原虫の有性生殖期における分化発育・制御機構の解明

マラリア原虫の有性生殖体（ガメトサイト）は、蚊への伝播に必須となる発育ステージです。ガメトサイトの分化・発育過程は極めて複雑なため、その分化発育・制御機構の全容は未だに明らかにされていません。当部門では、マラリア原虫の遺伝子改変技術、比較プロテオーム解析やRNA-seqなどの最先端の科学技術を駆使することで、マラリア原虫の有性生殖期における分化発育・制御機構の全容解明に取り組んでいます。

近年の業績

  1. Cho N, Kikuzato K, Futamura Y, Shimizu T, Hayase H, Kamisaka K, Takaya D, Yuki H, Honma T, Niikura M, Kobayashi F, Watanabe N, Osada H, Koyama H. New antimalarials identified by a cell-based phenotypic approach: Structure-activity relationships of 2,3,4,9-tetrahydro-1H-β-carboline derivatives possessing a 2-((coumarin-5-yl)oxy)alkanoyl moiety. Bioorg Med Chem, 66:116830, 2022.
  2. Niikura M, Fukutomi T, Mineo S, Mitobe J, Kobayashi F. The association between acute fatty liver disease and nitric oxide during malaria in pregnancy. Malar J, 20:462, 2021.
  3. Niikura M, Fukutomi T, Mineo S, Mitobe J, Kobayashi F. Malaria in the postpartum period causes damage to the mammary gland. PLoS One, 16:e0258491, 2021.
  4. Niikura M, Fukutomi T, Mitobe J, Kobayashi F. Roles and cellular localization of GBP2 and NAB2 during the blood stage of malaria parasites. Frontiers in Cellular and Infection Microbiology, 11:737457, 2021.
  5. Niikura M, Fukutomi T, Fukui K, Inoue SI, Asahi H, Kobayashi F. G-strand binding protein 2 is involved in asexual and sexual development of Plasmodium berghei. Parasitol Int, 76:102059, 2020.
  6. Inoue SI, Niikura M, Asahi H, Kawakami Y, Kobayashi F. γδ T cells modulate humoral immunity against Plasmodium berghei infection. Immunology, 155:519-532, 2018.
  7. Niikura M, Inoue S, Fukutomi T, Yamagishi J, Asahi H, Kobayashi F. Comparative genomics and proteomic analyses between lethal and nonlethal strains of Plasmodium berghei. Exp Parasitol, 185:1-9, 2018.
  8. Niikura M, Inoue S, Mineo S, Asahi H, Kobayashi F. IFNGR1 signaling is associated with adverse pregnancy outcomes during infection with malaria parasites. PLoS One, 12:e0185392, 2017.
  9. Asahi H, Inoue SI, Niikura M, Kunigo K, Suzuki Y, Kobayashi F, Sendo F. Profiling molecular factors associated with pyknosis and developmental arrest induced by an opioid receptor antagonist and dihydroartemisinin in Plasmodium falciparum. PLoS One, 12:e0184874, 2017.
  10. Niikura M, Komatsuya K, Inoue SI, Matsuda R, Asahi H, Inaoka DK, Kita K, Kobayashi F. Suppression of experimental cerebral malaria by disruption of malate:quinone oxidoreductase. Malar J, 16:247, 2017.
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