大学ホーム医学研究科教育・研究指導研究室・研究グループ感染症学教室

研究室・研究グループ紹介:感染症学教室

本研究室では感染症の原因となる細菌、ウイルス、真菌、寄生虫を対象とした病原性発現メカニズムの解析をはじめとする基礎医学的研究を行っています。本研究室は細菌、ウイルス、真菌を対象とする微生物学部門、寄生虫を対象とする寄生虫学部門に大別されて大学院教育が行われます。

微生物学部門

微生物学研究室の対象は細菌・ウイルス・真菌と幅広いですが、当研究室では特に細菌感染症の病態解析や発症メカニズムに関する研究とゲノム解析による感染経路や定着におけるマイクロビオータの役割の解明を主体として指導しており、以下に挙げる諸点に関する研究が現在進行しています。

ヘリコバクター・ピロリ感染と胃内および口腔内マイクロビオータとの関連性についての研究

胃炎、胃十二指腸潰瘍および胃癌の原因と想定されているヘリコバクター・ピロリは個体によって感染の形態および経過に違いが生じることが知られています。そこで、本菌感染においてヒトの口腔内および消化管に存在している正常細菌叢が大きな役割を果たしているという仮説のもとにスナネズミへの感染実験等により解析を行なっています。また、このような感染症に対するプロバイオティクスによる治療効果について検討を行なっています。

(バイオフィルムの項を最後に移動しました。)

百日咳菌の病原性発現制御機構の解明

百日咳菌感染症は小児の感染症として古くから知られてきましたが、近年、成人患者の割合が増加しています。また、ワクチンによって制御されてきたにもかかわらず現在世界的に増加傾向にあります。百日咳菌は多種多様な病原因子を産生しており、それらの発現はBvgASという二成分制御系により正に制御されています。本研究室ではこの二成分制御系に加え、栄養飢餓など変化に富んだ宿主内環境に応じた病原因子発現制御系を明らかにすることを目的として研究を行なっています。

マイコプラズマ・ニューモニエ感染症の発症機構に関する解析

マイコプラズマ・ニューモニエは小児や若年層に好発する原発性異型肺炎(マイコプラズマ肺炎)の起因菌ですが、ほとんどの細菌が持つ細胞壁構造を欠くため、感染症治療に繁用されているβ-ラクタム系抗菌薬が無効です。古典的な細菌感染症と異なり、マイコプラズマ肺炎および肺外発症の病因は宿主免疫応答による間接的組織傷害と考えられていますが、その病原機構に関しては未だ不明な部分が多く残されています。当教室では常在微生物の影響を受けずに、宿主と病原体の関係について検討することが可能なマイコプラズマ・ニューモニエノトバイオート(無菌動物に既知のマイコプラズマ・ニューモニエを感染させた実験系)や、菌体成分をマウスに反復感作した実験的マイコプラズマ肺炎モデルを樹立し、その病態についての検討を行っています。また肺炎マイコプラズマ菌体成分の炎症誘導能やリンパ球の細胞分化に及ぼす影響についての解析が行われており、本菌による感染症の発症病理の解明に向けて研究が進められています。

バイオフィルム形成と病原性の関連についての研究

ある種の細菌はバイオフィルムを形成して生体の免疫能を回避するとともに抗菌薬の作用から免れています。バイオフィルムはメディカルデバイス表面などに形成される他、生体組織にも形成され、バイオフィルム感染症を引き起こします。現在ヘリコバクター・ピロリおよび百日咳菌のバイオフィルム形成に関して解析すると共に、それらに影響をおよぼす因子について研究を行っています。バイオフィルム形成を調節する因子の解明はバイオフィルム感染症の治療の一助となることが期待されます。

近年の業績

  1. Osaki T, Zaman C, Yonezawa H, Lin Y, Okuda M, Nozaki E, Hojo F, Kurata S, Hanawa T, Kikuchi S, Kamiya S. Influence of Intestinal Indigenous Microbiota on Intrafamilial Infection by Helicobacter pylori in Japan. Front Immunol, 21;9:287. doi: 10.3389/fimmu.2018.00287, 2018.
  2. Osaki T, Mabe K, Zaman C, Yonezawa H, Okuda M, Amagai K, Fujieda S, Goto M, Shibata W, Kato M, Kamiya S Usefulness of detection of clarithromycin-resistant Helicobacter pylori from fecal specimens for young adults treated with eradication therapy. Helicobacter, 22(5). doi: 10.1111/hel.12396, 2017.
  3. Yonezawa H, Osaki T, Fukutomi T, Hanawa T, Kurata S, Zaman C, Hojo F, Kamiya S: Diversification of the AlpB outer membrane protein of Helicobacter pylori affects biofilm formation and cellular adhesion. J Bacteriol. 2017 Feb 28;199(6). pii: e00729-16. doi: 10.1128/JB.00729-16. Print 2017 March 15, PMID:28031283
  4. Hanawa T, Kamachi K, Yonezawa H, Fukutomi T, Kawakami H, Kamiya S. Glutamate Limitation, BvgAS Activation, and (p)ppGpp Regulate the Expression of the Bordetella pertussis Type 3 Secretion System. J Bacteriol. 2016. 2;198(2):343-51.
  5. Yonezawa H, Osaki T, Kamiya S:Biofilm formation by Helicobacter pylori and its involvement for antibiotic resistance. Biomed Res Int. 2015;2015:914791. Epub 2015 May 19. Review.
  6. Furuta Y, Konno M, Osaki T, Yonezawa H, Ishige T, Imai M, Shiwa Y, Shibata-Hatta M, Kanesaki Y, Yoshikawa H, Kamiya S, Kobayashi I. Microevolution of Virulence-Related Genes in Helicobacter pylori Familial Infection. PLoS One. 2015. 15;10(5):e0127197.
  7. Kurata S, Osaki T, Yonezawa H, Arae K, Taguchi H, Kamiya S, Role of IL-17A and IL-10 in the antigen induced inflammation model by Mycoplasma pneumoniae. BMC Microbiol. 2014. 13;14(1):156.
  8. Osaki T, Konno M, Yonezawa H, Hojo F, Zaman C, Takahashi M, Fujiwara S, Kamiya S. Analysis of intra-familial transmission of Helicobacter pylori in Japanese families. J Med Microbiol. 2015. 64(Pt 1):67-73.
  9. Yonezawa H, Osaki T, Hanawa T, Kurata S, Ochiai K, Kamiya S. Impact of Helicobacter pylori biofilm formation on clarithromycin susceptibility and generation of resistance mutations. PLoS One. 2013. 6;8(9):e73301.
  10. Hanawa T, Yonezawa H, Kawakami H, Kamiya S, Armstrong SK. Role of Bordetella pertussis RseA in the cell envelope stress response and adenylate cyclase toxin release. Pathog Dis. 2013. 69(1):7-20.

微生物学部門の詳細は、感染症学教室(微生物学)のページをご覧下さい。

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寄生虫学部門

寄生虫病研究の対象としては、マラリア原虫、赤痢アメーバなどの原虫類と、住血吸虫、フィラリア、回虫などの蠕虫類の他、外部寄生虫があります。当部門では、特に、エイズ、結核と並ぶ三大感染症の1つである"マラリア"の病態発症/抑制機構、感染防御/免疫制御機構、抗マラリア薬開発のための新規創薬ターゲットの探索に関する研究を行っています。

妊娠によるマラリアの病態重症化機構の解明

マラリア浸淫地域の人々はマラリア原虫に対する免疫を獲得しており、マラリア原虫に感染しても重症化することは殆どありません。しかし、妊娠するとマラリア原虫に対する抵抗性が低下し、病態は重症化します。また、妊娠中のマラリアにより流産や死産、胎児の発育遅延が頻発します。マラリア原虫に感染した妊婦における病態重症化機構は未解明な部分が多いことから、妊婦における重症マラリアの病理学的・臨床的な特徴を再現するマウスモデルを作出し、その病態生理について解析を行っています(図1)。

図1:妊娠マラリアの病態に関わる新たな宿主因子の探索

ガンマデルタT細胞によるマラリア防御免疫機構の解明

ガンマデルタT細胞は自然免疫様リンパ球の1つとして生体防御に働いています。当研究室では、マラリア原虫感染の際に、ガンマデルタT細胞は抗原提示細胞の樹状細胞の活性化を促進することでマラリア防御免疫を助ける役割があることを世界に先駆けて明らかにしました(図2)。現在は、ガンマデルタT細胞が関わるマラリア防御免疫機構の全容を明らかにするため、その他の免疫細胞との相互関係や免疫細胞を供給する造血細胞などとの関連性についても解析をすすめています。

図2:マラリア原虫感染マウス脾臓中のガンマデルタT細胞(赤)と樹状細胞(緑). 青は細胞の核.)

マラリア原虫のエネルギー代謝機構の解明

赤内期のマラリア原虫におけるATPの主な産生源は解糖系で、TCA回路を介したエネルギー代謝システムはほとんど機能していないと考えられてきました。しかし、マラリア原虫のTCA回路が関わる代謝ネットワークには未解明な部分が多々あります。当研究室では、マラリア原虫が有する8種のTCA回路関連酵素のうち、マラリア原虫に特異的に保存されているmalate:quinone-oxidoreductase(MQO)が、赤内期マラリア原虫の核酸合成系とTCA回路との代謝ネットワーク(フマル酸回路)に重要な役割を果たしていることを世界に先駆けて明らかにしました(図3)。この代謝ネットワークの鍵分子であるMQOは、ヒトなどの哺乳類にはホモログが存在しないことが知られています。これらの知見から、MQOは抗マラリア薬の新たな創薬標的として期待されます。現在、共同研究によってMQOを標的とした抗マラリア薬の開発を進めるとともに、抗マラリア薬開発のための新規創薬ターゲットの探索や抗マラリア活性を有する化合物のin vivo評価などを行っています。

図3:マラリア原虫のフマル酸回路

マラリア原虫の有性生殖期における分化発育・制御機構の解明

熱帯熱マラリア原虫の有性生殖体(ガメトサイト)は、ヒト体内で形成され、蚊への伝播に必須となる発育ステージです。ガメトサイトは極めて複雑な分化・発育過程をとるため、これまで詳細な分子・遺伝子解析ができませんでした。そこで、ガメトサイトの成熟度を様々な段階で制御できる画期的な化学成分既知培地を開発し、これを用いてガメトサイトの分化・発育を制御後、高精度の次世代シーケンサーを駆使してその成熟機構および無性生殖期から有性生殖期への転化機構を解析しています。

近年の業績

  1. Mamoru Niikura, Shin-Ichi Inoue, Toshiyuki Fukutomi, Junya Yamagishi, Hiroko Asahi, Fumie Kobayashi: Comparative genomics and proteomic analyses between lethal and nonlethal strains of Plasmodium berghei. Exp Parasitol. 185: 1-9, 2018. doi: 10.1016/j.exppara.2018.01.001.
  2. Mamoru Niikura, Shin-Ichi Inoue, Shoichiro Mineo, Hiroko Asahi, Fumie Kobayashi: IFNGR1 signaling is associated with adverse pregnancy outcomes during infection with malaria parasites. PLoS One. 12 (11): e0185392, 2017. doi: 10.1371/journal.pone.0185392.
  3. Hiroko Asahi, Shin-Ichi Inoue, Mamoru Niikura, Keisuke Kunigo, Yutaka Suzuki, Fumie Kobayashi, Fujiro Sendo: Pyknosis and developmental arrest induced by an opioid receptor antagonist and dihydroarthemisinin in Plasmodium falciparum. PLoS One. 12 (9): e0184874, 2017. doi: 10.1371/journal.pone.0184874.
  4. Mamoru Niikura, Keisuke Komatsuya, Shin-Ichi Inoue, Risa Matsuda, Hiroko Asahi, Daniel Ken Inaoka, Kiyoshi Kita, Fumie Kobayashi: Suppression of experimental cerebral malaria by disruption of malate:quinone oxidoreductase. Malar J. 16 (1): 247, 2017. doi: 10.1186/s12936-017-1898-5.
  5. Shin-Ichi Inoue, Mamoru Niikura, Hiroko Asahi, Yoichiro Iwakura, Yashushi Kawakami, Fumie Kobayashi: Preferencially expanding Vγ1+ γδ T cells are associated with protective immunity against Plasmodium infection in mice. Eur J Immunol. 47 (4): 685-691, 2017. doi: 10.1002/eji.201646699.
  6. Hajime Honma, Mamoru Niikura, Fumie Kobayashi, Toshihiro Horii, Toshihiro Mita, Hiroyoshi Endo, Makoto Hirai: Mutation tendency of mutator Plasmodium berghei with proofreading-deficient DNA polymerase δ. Sci Rep. 6: 36971, 2016. doi: 10.1038/srep36971.
  7. Shigeo Suzuki, Kenji Hikosaka, Emmanuel O. Balogun, Keisuke Komatsuya, Mamoru Niikura, Fumie Kobayashi, Kiwamu Takahashi, Tohru Tanaka, Motowo Nakajima, Kiyoshi Kita: In vivo curative and protective potential of orally administered 5-aminolevulinic acid plus ferrous ion against malaria. Antimicrob Agents Chemother. 59 (11): 6960-7, 2015. doi: 10.1128/AAC.01910-15.
  8. Shin-Ichi Inoue, Mamoru Niikura, Megumi Inoue, Shoichiro Mineo, Yasushi Kawakami, Akihiko Uchida, Hiroaki Ohnishi, Shigeru Kamiya, Takashi Watanabe, Fumie Kobayashi: The protective effect of CD40 ligand-CD40 signalling is limited during the early phase of Plasmodium infection. FEBS Lett. 588 (13): 2147-53, 2014. doi: 10.1016/j.febslet.2014.04.035.
  9. Shoichiro Mineo*, Mamoru Niikura*, Shin-Ichi Inoue, Masahiko Kuroda, Fumie Kobayashi: Development of severe pathology in immunized pregnant mice challenged with lethal malaria parasites. Infect Immun. 81 (10): 3865-71. doi: 10.1128/IAI.00749-13, 2013. (*equal contributions)
  10. Mamoru Niikura, Shin-Ichi Inoue, Shoichirou Mineo, Yutaroh Yamada, Izumi Kaneko, Shiroh Iwanaga, Masao Yuda, Fumie Kobayashi: Experimental cerebral malaria is suppressed by disruption of nucleoside transporter 1 but not purine nucleoside phosphorylase. Biochem Biophys Res Commun. 432 (3): 504-8, 2013. doi: 10.1016/j.bbrc.2013.02.004.

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寄生虫学部門の詳細は、感染症学教室(寄生虫学)のページをご覧下さい。

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