研究室・研究グループ紹介：細胞生化学教室

細胞生化学教室の主要研究テーマは、膵β細胞におけるインスリン分泌の分子機構の解明である。インスリン分泌不全によって生じる糖尿病は、今や日本国民の健康にとって最大の驚異となっている。糖尿病の成因解明、新たな予防法、及び新規治療薬の開発のためには、インスリン分泌機構を明らかにすることが基礎医学の観点からのみならず臨床医学にとっても急務の課題となっている。

日本人の糖尿病患者数は予備軍を含めて約2000万人、かつ、死亡率順位2, 3位を占める心・脳血管障害の発症率は、糖尿病罹患者において非罹患者の3倍にも昇っている。特に日本人の糖尿病の特徴は、インスリン分泌不全を特徴としているため、インスリン分泌機構を分子レベルから一日も早く明らかにすることが待ち望まれている。そこで、私達の研究室では新しい手法を用いてインスリン分泌の分子機構を解明することに精力的に取り組んでいる。

インスリンは膵β細胞内にあるインスリン顆粒と形質膜が融合することによって細胞の外に放出される。この様なインスリン開口放出の分子機構を明らかにするためには、生きた細胞を用いて、単一インスリン顆粒の動態を、時間的空間的に解析することが必須である。そこで、当教室においては、１分子の蛋白質を捉えることが可能なtotal internal reflection fluorescence microscopy (TIRF)システムを膵β細胞に応用し、単一インスリン顆粒をナノスケールの範囲、かつ33msのビデオレートで解析するシステムを確立した。このシステムと、従来の遺伝子工学手法による遺伝子改変動物・細胞と種々のプローブを組み合わせた実験を行うことにより、２相性インスリン分泌の仕組みが分子レベルから徐々に明らかになりつつある。

教授	今泉美佳　Ph.D	細胞生物学 開口放出機構の分子機構
准教授	青柳共太　Ph.D.	細胞生物学
講師	松崎京子　Ph.D.	細胞生物学
実験助手 (主任)	中道洋子	遺伝子工学 細胞培養
実験助手	西脇知世乃	膵ラ氏島の生物学

近年の業績

1. Aoyagi K, Yamashita SI, Akimoto Y, Nishiwaki C, Nakamichi Y, Udagawa H, Abe M, Sakimura K, Kanki T, Ohara-Imaizumi M. (2023) A new beta cell-specific mitophagy reporter mouse shows that metabolic stress leads to accumulation of dysfunctional mitochondria despite increased mitophagy. Diabetologia 66: 147-162
2. Ohara-Imaizumi M, Aoyagi K, Ohtsuka T. (2019) Role of the active zone protein, ELKS, in insulin secretion from pancreatic b-cells. Mol Metab. 27: S81-S91
3. Ohara-Imaizumi M, Aoyagi K, Yamauchi H, Yoshida M, Mori MX, Hida Y, Tran HN, Ohkura M, Abe M, Akimoto Y, Nakamichi Y, Nishiwaki C, Kawakami H, Hara K, Sakimura K, Nagamatsu S, Mori Y, Nakai J, Kakei M, Ohtsuka T.(2019) ELKS/Voltage-Dependent Ca²⁺ Channel-β Subunit Module Regulates Polarized Ca²⁺ Influx in Pancreatic β Cells. Cell Rep. 26(5):1213-1226
4. Aoyagi K, Itakura M, Fukutomi T, Nishiwaki C, Nakamichi Y, Torii S, Makiyama T, Harada A, Ohara-Imaizumi M.(2018) VAMP7 Regulates Autophagosome Formation by Supporting Atg9a Functions in Pancreatic β-Cells From Male Mice. Endocrinology. 159(11):3674-3688
5. Krishnankutty A, Kimura T, Saito T, Aoyagi K, Asada A, Takahashi SI, Ando K, Ohara-Imaizumi M, Ishiguro K, Hisanaga SI.(2017) In vivo regulation of glycogen synthase kinase 3β activity in neurons and brains. Sci Rep. 7(1):8602
6. Kunii M, Ohara-Imaizumi M, Takahashi N, Kobayashi M, Kawakami R, Kondoh Y, Shimizu T, Simizu S, Lin B, Nunomura K, Aoyagi K, Ohno M, Ohmuraya M, Sato T, Yoshimura SI, Sato K, Harada R, Kim YJ, Osada H, Nemoto T, Kasai H, Kitamura T, Nagamatsu S, Harada A. (2016) Opposing roles for SNAP23 in secretion in exocrine and endocrine pancreatic cells. J Cell Biol, vol.215: 121-138
7. Aoyagi K, Ohara-Imaizumi M, Itakura M, Torii S, Akimoto Y, Nishiwaki C, Nakamichi Y, Kishimoto T, Kawakami H, Harada A, Takahashi M, Nagamatsu S. (2016) VAMP7 regulates autophagy to maintain mitochondrial homeostasis and to control insulin secretion in pancreatic β-cells. Diabetes. vol.65: 1648-1659
8. Aoyagi K, Rossignol, E, Hamdan FF, Mulcahy B, Xie L, Nagamatsu S, Rouleau GA, Zhen M, Michaud JL. (2015) A gain-of-function mutation in NALCN in a child with intellectual disability, ataxia and arthrogryposis. Hum Mutat, 36, 753-757
9. Ohara-Imaizumi, M., Kim, H., Yoshida, M., Fujiwara, T., Aoyagi, K., Toyofuku, Y., Nakamichi, Y., Nishiwaki, C., Okamura, T., Uchida, T., Fujitani, Y., Akagawa, K., Kakei, M., Watada, H., German, M.S., and Nagamatsu, S. (2013) Serotonin regulates glucose stimulated insulin secretion from pancreatic β cells during pregnancy. Proc Natl Acad Sci U S A. 110, 19420-19425
10. Ohara-Imaizumi M, Aoyagi K, Nagamatsu S. Imaging of insulin exocytosis from pancreatic beta cells. Exocytosis Methods. Neuromethods 83. Springer Protocols. Thorn P. (ed.) Humana Press. 55-74 (2013)