School of Medicine膵癌の退形成変化を形態と分子から読み解く

研究のハイライト

概要

膵癌は、早期発見が難しく、現在も治療が困難な悪性腫瘍の一つです。なかでも退形成癌（未分化癌）は、通常の膵管癌と比較して細胞の形態が著しく異なり、急速に進行する稀な組織型です。興味深いことに、一つの腫瘍の中に、腺管構造を保つ通常型膵癌と、腺管構造を失った退形成癌（未分化癌）が混在する場合があります。この所見は、膵癌が進展の過程で細胞の形態や性質を変化させる可能性を示しています。しかし、その変化を生み出す分子機構は十分に分かっていませんでした。
本研究では、本学病理学教室および理化学研究所（がんゲノム研究チーム）との共同研究で、杏林大学医学部付属病院で切除された膵癌のうち、通常型の腺癌成分と退形成癌成分を同一腫瘍内に認めた4症例を対象に、空間的トランスクリプトーム解析を実施しました。これは病理組織の形態と位置関係を保ちながら、各領域で発現する遺伝子を網羅的に調べる技術です。加えて、米国のMemorial Sloan Kettering Cancer Center（MSK）との共同研究で、MSK-IMPACTコホートにある5,997例の通常型膵癌と41例の未分化癌の遺伝子変異データを比較し、病理形態の変化に関わる分子基盤を検討しました。
その結果、退形成癌成分では、上皮細胞としての性質を失い、より間葉系に近い性質を獲得する上皮間葉転換（EMT）に関連した遺伝子群が活性化していました。とくに、上皮細胞の性質の維持に関わる転写因子ELF3の発現は、解析した4症例すべての退形成癌成分で低下していました。一方、退形成癌ではSMAD4遺伝子の変異頻度が通常型膵癌よりも低く、空間的な解析では退形成癌成分でSMAD4関連シグナルの活性化が推定されました。さらに、マウスモデルと公開データの解析から、SMAD4の働きとELF3の発現の間に逆相関があることが示されました。これらの結果は、SMAD4とELF3の相互に関連した制御が、膵癌の退形成変化（未分化転化）に関与する可能性を示しています（下図もご参照下さい）。
本研究の特徴は、顕微鏡で観察される形態の違いを出発点として、同一腫瘍内の領域ごとの遺伝子発現を比較し、さらに大規模なゲノム情報と実験モデルで検証した点にあります。今回明らかになったSMAD4とELF3の関係について、直接的な制御機構や腫瘍間質との相互作用は今後の課題ですが、膵癌の多様性と悪性化を理解するうえで、新たな視点を提供する成果と考えています。

　

用語解説

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