大学ホーム医学研究科教育・研究指導研究室・研究グループ耳鼻咽喉科学教室

研究室・研究グループ紹介:耳鼻咽喉科学教室

耳鼻咽喉科全般にわたる基礎及び臨床研究を行える体制を取っております。

このページでは、医学的な立場から掲載する写真を選んでいます。ご覧になる方によっては刺激が強いと感じられる可能性がありますのでご注意ください。

研究グループ及び研究課題

頭頸部癌に対するセンチネルリンパ節生検の研究


頭頸部癌におけるリンパ節転移の状態を知るための最も可能性の高い手法として放射性同位元素をマーカーとしたセンチネルリンパ節生検(SNNS)があります。当教室では約10年前より SNNS に関する臨床研究を行っており、現在では国内の多施設による第 III 相臨床試験が行われています。この臨床試験は、口腔癌に対する SNNS が極めて高い精度でリンパ節転移の状態を知ることができ、かつ患者さんへの負担がとても少ない方法であることを検証するために行われているものです。現在国内で頭頸部癌を扱っている代表的な施設が参加しており、当教室も積極的にこの臨床試験に参加しています。

当科ではこの SNNS をさらに発展させて、放射性同位元素を用いない新たな手法である ICG 蛍光法による SNNS の研究を進めており、動物実験を経て臨床試験を開始しています。現在、頭頸部癌における SNNS は口腔癌に行うのが主流ですが、この新しい ICG 蛍光法による SNNS は咽頭癌や喉頭癌に応用することが可能であり、更なる発展が期待されている分野です。

当科では動物実験により、さらに精度を高めた ICG と超音波造影剤の併用法に関する検討を進めています。こうした新しい手法が動物実験を経て臨床応用されることで、さらに多くの部位でより確実な SNNS が行えるようになることが期待されています。また、当科ではリンパ節転移に影響を及ぼす腫瘍生物学的因子の解明も進めており、こうした研究成果の一部を国内外の学会及び海外の英文誌に報告しています。

頭頸部癌化学療法に関する臨床研究

放射線化学療法により手術に匹敵する治療成績と高い臓器温存成績を得られるようになってきましたが、効果の高い薬剤を多量に投与する方法は患者さんの体に与える負担も大きく、これから超高齢化社会を迎える日本においては高齢の患者さん、あるいは合併症を持つ患者さんに対する適切な治療方法を確立することが重要な課題です。また、不幸にも再発や遠隔転移を生じた患者さんがより満足度の高い生活を家庭で長く過ごせるようにするための治療法の開発に対する社会的需要は年々高くなってきているものと考えております。当科ではこうした問題に対するより適切な答えを求めるため、S-1 + Nedaplatin 臨床第 I 相試験、S-1 + Nedaplatin + Cetuximab 臨床第 I / II 相試験、S-1 隔日投与併用放射線化学療法第 I 相試験、あるいは放射線の有害事象を減少させるための支持療法に関する臨床試験など、数多くの臨床試験を行っております。こうした試験を通じて、従来よりも安全で効果の高い治療方法を探っています。これまで当科で施行してきた臨床試験の結果は海外の医学雑誌にも掲載されており、高い評価を得ています。

頭頸部癌に関する腫瘍生物学的研究

癌治療の基礎研究では、臨床に近い実験系である固形癌腫瘍モデルである多細胞スフェロイド(multicellular tumor spheroids; MTS)を頭頸部癌細胞で作成し、抗癌剤の効果が薬剤の腫瘍内深達性に強く関与し、抗癌剤の殺細胞効果を引き上げる事が可能になることや、抗癌剤治療において耐性細胞が少なければ再発癌の治療が可能になることが分かってきました。また、この MTS を使用して抗癌剤のもつ殺細胞効果以外の効果として、転移・浸潤抑制に関する評価を行うことができるようになりました。

加えて最近はアミノ酸トランスポーター阻害剤とシスプラチンの併用に関する基礎研究、分子標的薬剤による癌浸潤抑制に関する基礎研究を行っており、結果の一部を国内外の一流医学誌、AACR(米国癌学会)等で報告しています。これらの基礎研究は杏林大学医学部薬理学教室 櫻井裕之教授と共同で行っています。


平衡に関する臨床的研究

めまい患者さんの中でも前庭機能代償不全という状態を有する患者さんに限り経頭蓋磁気刺激 (Transcranial magnetic stimulation, TMS)による治療効果の検討を行っています。当医学部は他施設で使用されている TMS と比較し、より深部の脳を刺激できる装置を有しています。頭蓋内の深部にある小脳を刺激することにより、難治性のめまい症状がどのように変化するかを分析中です。

聴覚に関する研究(基礎と臨床)

神経耳科学においては聴覚系のニューロンと感覚細胞とのシナプス形成に関する基礎研究を行っています。将来的に、人工聴覚器や再生医療へと幅広く応用が期待される研究です。この研究は日本学術振興会 学術研究助成基金助成金により運営されています。本年は、蝸牛外側壁イオンチャンネル分子の可逆的ノックダウンによる聴覚への影響も慶應義塾大学と共同で研究しています。遺伝性難聴に関しては、国立病院機構東京医療センター、慶應義塾大学他の共同研究施設として、遺伝子異常による難聴を疑う患者さんに同意を得た上で、遺伝子検査(血液検査)を行っています。既知の難聴遺伝子に対する解析で原因が判明しない場合には次世代シークエンサーによるヒト難聴遺伝子の網羅的解析による難聴原因遺伝子の決定を行っています。15才以前に発症した対象者ではサイトメガロウィルスの胎内感染の可能性についても遺伝子解析を行うことが可能です。乾燥臍帯を保有していて、乾燥臍帯を使用したサイトメガロウイルス感染の解析に対する十分なインフォームドコンセントが得られた場合に限り解析を行っています。耳鳴に関しては、耳鳴患者さんの心理的背景をアンケート形式により分析するとともに、耳鳴によるストレス度の他覚的評価法の確立を目指した臨床研究を行っています。耳鳴類似音により、脳波、脳血流、心拍、皮膚抵抗、指尖温度にどのような変化が生じるかを検討しています。(下図は不快音聴取前、聴取後1分、聴取後5分の指尖温度の変化を示したサーモグラフィ。不快音によって温度が下がっているのが分かる。) 今後、突発性難聴とストレスとの関係についても研究することを考えています。


嚥下障害の診断および治療

嚥下障害に対しては、内視鏡を用いた嚥下機能検査(嚥下内視鏡検査)や、咽頭食道造影検査(嚥下造影検査)および嚥下圧検査を用いて嚥下動態の詳細な評価を行い、その結果としての様々な指標と予後との相関を検討する臨床研究を行っています。嚥下内視鏡検査の際に同時に嚥下訓練を行う visual feedback も取り入れており、また、咽頭期嚥下が障害されている症例には、舌接触補助床を導入するなど、侵襲のない最新の治療法を取り入れています。嚥下訓練後も誤嚥が続く場合には、嚥下機能改善手術や誤嚥防止手術の適応を検討します。大部分の誤嚥防止手術において術後は発声不能となりますが、長期的に嚥下機能が回復した場合に復元手術が可能な術式を選択します。嚥下反射の惹起性が低下している症例に対して、咽頭注水による嚥下惹起訓練の導入も検討しています。平成21年に開設された杏林大学摂食嚥下センターは、当教室が中心となって運営しています。摂食嚥下センターは、複数の診療科の医師や多職種の専門家によって、摂食嚥下障害に対するチーム医療を行う専門の外来部門です。摂食嚥下外来と摂食嚥下カンファレンスを二つの柱とし、集学的な摂食嚥下障害の診療を行い、活発な臨床研究を行っています。

鼻科学(鼻・副鼻腔・アレルギー疾患)の臨床研究と基礎研究について

臨床研究

1. アレルギー性鼻炎は鼻粘膜の I 型アレルギー疾患と定義されます。そのため原因抗原の同定、そして可能な限りの抗原との接触の回避が治療の基本になります。一般的に血清中の抗原特異的 IgE 抗体を検査するが、疑陽性、疑陰性、また交差反応が問題となっております。我々は、疑陽性に対し、花粉や野菜に共通する糖鎖 Cross-reactive Carbohydrate Determinant(CCD)に対する特異的 IgE 抗体の影響を調べています。これまでの結果を学会で報告してきており、論文作成中であります。

2つの複合型植物 N-glycan

2. アレルギー性鼻炎に対して薬剤などを用いた保存的治療に抵抗する難治性鼻汁、くしゃみ症状をもつ患者さんに対して適応を慎重に選んだ後、後鼻神経切断術を施行しています。アレルギー性鼻炎発症の機序は、抗原特異的 IgE 抗体が気道粘膜に分布するマスト細胞や好塩基球上の IgE 受容体に固着することによって感作が成立します。その後、感作陽性者の鼻粘膜に抗原が吸入されると、鼻粘膜上皮細胞を通過した抗原は、鼻粘膜表層に分布する肥満細胞の表面で IgE 抗体と結合し、抗原抗体反応の結果、肥満細胞からヒスタミン、ペプチドロイコトルエンを主とする多くの化学伝達物質が放出されます。


これらの化学伝達物質に対する鼻粘膜の知覚神経終末の反応として、くしゃみ、水溶性鼻汁がみられます。くしゃみにおいては各種化学伝達物質を鼻粘膜上に投与した際に、有意なくしゃみ反射を誘発するのはヒスタミンだけであります。抗原誘発時にみられるくしゃみは主に SP(サブスタンスP)、CGRP(calcitonin gene-related peptide:カルシトニン遺伝子関連ペプチド)陽性神経終末のヒスタミン刺激による呼吸反射であり、知覚刺激効果が鼻粘膜過敏性により増幅されたものと考えられています。また、水様性鼻汁も主に SP、CGRP 陽性神経終末に対するヒスタミンの刺激効果が、鼻粘膜過敏症で増幅されて中枢に伝えられ、副交感神経反射により神経終末から遊離されるアセチルコリンが鼻腺に作用した鼻腺由来の分泌物と考えることが出来ます(鼻アレルギー診療ガイドライン-2013年版(改訂第7版))。そこで考案された術式として、感作された鼻粘膜において抗原刺激の際に遊離されるマスト細胞からのヒスタミンと知覚神経終末との相互作用を断ち切るために関与する神経を切断するものです。我々は、最近粘膜下下甲介骨切除術を施行し、その際に下甲介粘膜に進展している後鼻神経をコロラドニードル針を用いて丁寧に一本一本焼灼切断しており治療効果を上げています。

3. 以前から歯性副鼻腔炎が特に片側性副鼻腔炎における鑑別疾患として注目されてきました。しかしながら、その詳細について歯科との密な連携が必要なことから解析が不十分なところもあります。我々の教室は耳鼻咽喉科と顎口腔外科が一つの医局の中で運営されているため、詳細な検討が可能であります。そしてこれまでの報告よりも高い(70%以上)関連があることを報告し(現在論文投稿中)、その中で嫌気性菌や真菌の関与について研究を施行しています。

4. 近年、慢性副鼻腔炎の病態が多様化しています。昔ながらの細菌感染が契機または増悪因子である好中球主体の鼻漏を呈する慢性副鼻腔炎(好中球性副鼻腔炎または非好酸球性副鼻腔炎といえる病態)でマクロライド少量長期療法が有効であることが多いものは減少していますが、この10年あまり前から血清および副鼻腔粘膜の好酸球増多を呈する慢性副鼻腔炎(好酸球性副鼻腔炎)が増加してきており、またその保存的治療に抵抗性で手術後も再発しやすいという難治性から問題となっております。この疾患における好酸球集蔟の機序、病態がいまだ解明されきれておりません。我々は、好酸球性副鼻腔炎のよりお効果的な治療を行うために副鼻腔外来にて手術方法の詳細な検討やステロイドの術前の内服、術後の鼻噴霧用ステロイドやロイコトリエン受容体拮抗剤などを用いて長期経過観察をおこなっております。


好酸球性副鼻腔炎ステロイド内服前後の鼻茸組織像

また真菌が抗原となる I 型もしくは III 型アレルギー性副鼻腔炎である、アレルギー性真菌性副鼻腔炎についてもエビデンスに基づいた治療を行っています。

5. 内視鏡下鼻内手術がそのデバイスの向上とともに発展してきています。我々は、最新型のナビゲーションシステムを用いて、鼻副鼻腔・頭蓋底の良性腫瘍から悪性腫瘍まで可能な限り、内視鏡下鼻内アプローチを施行しています(Modified Lothrop (Draf III) Procedure, Endoscopic (modified) medial maxillectomy など)。


基礎研究


      Semaphorin 3A

1. アレルギー性鼻炎の鼻汁、くしゃみ症状に関与する知覚神経に着目している。これまでに NGF の発現・関与に関するものがいくつか報告されています。我々は、アトピー性皮膚炎にて実証されてきた神経反発因子 Semaphorin 3A について鼻粘膜での発現、関与について検討を行っています。この分子は神経反発因子の文字通り鼻粘膜における知覚神経の上皮側への進展を抑える働きが示唆されます。将来的にこの分子を用いた創薬に発展することが期待されます。

2. 保存的治療に抵抗し、手術後も再発しやすく難治性の好酸球性副鼻腔炎の病態解明、効果的な治療法における基礎的研究も施行しています。この病態は病的粘膜、鼻茸に好酸球が多数浸潤しており、典型例は成人発症の喘息を併発しやすく、また早期に嗅覚障害を生じます。我々は、呼吸器内科との共同研究においてこの病態を One airway, one disease の概念に基づき、上気道と下気道から解明しようとしています。

3. 臨床的に癌の診断、進行度は CT、MRI、エコー、PET-CT などの画像検査と病変組織の細胞診, 組織生検などにてなされますが、これらの補助診断として腫瘍マーカーの存在があります。頭頸部領域癌の組織はそのほとんどが扁平上皮癌であるが、腺癌、甲状腺癌(乳頭腺癌、濾胞腺癌、その他)など様々であります。これまで臨床にて使用されている癌腫瘍マーカーは SCC、CEA、シフラが主であるが、いずれも特異度が高いとは言えません。治療前後の臨床経過を見る際や進行度の補助診断としても、より特異的なマーカーの存在が求められます。

近年、分子生物学及び免疫学の進歩により多数のヒト癌抗原が単離同定されている中で,多くの正常細胞には発現しないものの免疫系からは隔絶された精巣にのみ発現する分子が判明しています。これら癌・精巣抗原が、癌ワクチン療法の標的分子として最も期待されています。そこで頭頸部癌組織のより特異度の高い新規癌・精巣抗原を同意が得られた患者さん癌組織の一部を用いて gene chip などの手法を用いて同定し、臨床応用することを検討しています。その中で現在我々の頭頸部グループが施行しているセンチネルリンパ節生検への応用や、ヒトパピローマウイルス由来の有無による治療方針の検討なども予定いたします。研究代表者横井秀格の共同研究グループは、精子形成過程における詳細な分子機構を解明する目的で研究を行っています。その過程で新規の生殖細胞マーカータンパク質である TEX101 を発見し、頭頸部癌における TEX101 のタンパク質としての発現を検討するため、ヒト TEX101 に対する多クローン抗体を作製し、本抗体を用いて頭頸部扁平上皮癌を免疫染色しました。その結果、癌細胞にのみ免疫陽性反応が認められ、本分子が頭頸部扁平上皮癌にタンパク質レベルでも発現していることが強く示唆されました。この分子を用いてさらなる腫瘍マーカーとしての特異性など検討しています。


TEX101

近年の業績

  1. Yokoi H, Arakawa A, Matsumoto F, Yokoi N, Ikeda K, MD, Kohno N. Organized hematoma of the maxillary sinus: A clinicopathologic study of 5 cases. 2014 ENT Journal. 93: e23-e26.
  2. Masuda M, Kwang P, Chavez E, Ryan AF.: TFE2 and GATA3 enhance induction of POU4F3 and myosin VIIa positive cells in nonsensory cochlear epithelium by ATOH1. Developmental Biology. 372: 68-80, 2012.
  3. Masuda M, Kanzaki S, Minami S, Kikuchi J, Kanzaki J, Sato H, Ogawa K.: Correlations of inflammatory biomarkers with the onset and prognosis of idiopathic sudden sensorineural hearing loss. Otology & Neurotology. 33. 1142-1150, 2012
  4. Kogashiwa Y, Nagafuji H, Kohno N.: Feasibility of concurrent chemoradiotherapy with S-1 administered on alternate days for elderly patients with head and neck cancer. Anticancer Res. 32(9):4035-40, 2012
  5. Yamauchi K, Fujioka Y, Kohno N.: Sentinel node navigation surgery versus observation as a management strategy for early tongue carcinoma. Head Neck. 34(4):568-72, 2012.
  6. Yoshitake H, Yokoi H, Ishikawa H, Maruyama M, Endo S, Nojima M, Yoshida K, Yoshikawa H, Suzuki F, Takamori K, Fujiwara H, Araki Y. Overexpression of TEX101, a potential novel cancer marker, in head and neck squamous cell carcinoma. Cancer Biomark. 2012; 12(3):141-8.
  7. Yokoi H, Arakawa A, Inoshita A, Ikeda K. Novel use of a Weerda laryngoscope for transoral excision of a cervical ganglioneuroma: a case report. Journal of Medical Case Reports 2012, 6:88
  8. Kawano K, Kusunoki T, Ono N, Yao T, Saito T, Yokoi H, Ikeda K. Heme oxygenase-1 expression in chronic rhinosinusitis with eosinophilic infiltration. Auris Nasus Larynx. 2012; 39(4): 387-92.
  9. Sato D, Suzuki Y, Kano T, Suzuki H, Matsuoka J, Yokoi H, Horikoshi S, Ikeda K, Tomino Y. Tonsillar TLR9 expression and efficacy of tonsillectomy with steroid pulse therapy in IgA nephropathy patients. Nephrol Dial Transplant. 2012; 27(3): 1090-7.
  10. Masuda M, Dulon D, Pak K, Mullen LM, Li Y, et al : Regulation of POU4F3 gene expression in hair cells by 5' DNA in mice. Neuroscience. 197. 48-64, 2011.
  11. Yamauchi K, Nagafuji H, Nakamura T, Sato T, Kohno N.: Feasibility of ICG fluorescence-guided sentinel node biopsy in animal models using the HyperEye Medical System. Ann Surg Oncol. 18(7):2042-7, 2011
  12. Yokoi H, Arakawa A, Kuribayashi K, Inoshita A, Haruyama T, Ikeda K. An immunohistochemical study of sinonasal hemangiopericytoma. Auris Nasus Larynx. 2011; 38: 743-6.
  13. Kogashiwa Y, Oishi N, Yamauchi K, Kohno N.: Advanced hypopharyngeal cancer with amyotrophic lateral sclerosis. Auris Nasus Larynx. 38(6):750-2, 2011
  14. Yamauchi K, Fujioka Y, Kogashiwa Y, Kohno N.: Quantitative expression study of four cytokeratins and p63 in squamous cell carcinoma of the tongue: suitability for sentinel node navigation surgery using one-step nucleic acid amplification. J Clin Pathol. 64(10):875-9, 2011
  15. Yokoi H, Yoshikawa H, Matsumoto T, Kawano K, Ikeda K. An inflammatory calcified nodule in the buccal subcutis-A case report. B-ENT. 2011; 7(3): 215-8.
  16. Niyonsaba F, Ushio H, Hara M, Yokoi H, Tominaga M, Takamori K, Kajiwara N, Saito H, Nagaoka I, Ogawa H, Okumura K. Antimicrobial peptides human beta-defensins and cathelicidin LL-37 induce the secretion of a pruritogenic cytokine IL-31 by human mast cells. J Immunol. 2010; 184: 3526-34.
  17. Kogashiwa Y, Yamauchi K, Nagafuji H, Matsuda T, Tsubosaka T, Karaho T, Maruyama T, Kohno N.: Phase I study of S-1 plus nedaplatin in patients with advanced/recurrent head and neck cancer. Chemotherapy. 56(6):453-8, 2010
  18. Taura A, Taura K, Choung YH, Masuda M, Pak K, Chavez E, Ryan AF.: Histone deacetylase inhibition enhances adenoviral vector transduction in inner ear tissue. Neuroscience. 166. 1185-93, 2010.
  19. Kogashiwa Y, Sakurai H, Kimura T, Kohno N. : Docetaxel suppresses invasiveness of Head and Neck cancer cells in vitro. Cancer Science 101. 1382-1386, 2010.
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