School of Medicine蛋白尿発症機序におけるメカノチャネルPiezo1の生体内機能の解明

研究のハイライト

概要

腎臓の糸球体には、体内の老廃物を排出するために常に大量の血液が流れ込んでいます。糸球体の表面に存在するポドサイトは、タコ足のような突起を多数伸ばし、血液中の蛋白が尿に漏れ出ないようバリアとして働いています。しかし糖尿病や高血圧などで腎障害が進行するとポドサイトが損傷し、尿検査で「蛋白尿」と判定されます。ポドサイト損傷の原因として血流に伴う力学的な力が注目されてきましたが、その分子メカニズムは十分に解明されていませんでした。
　近年、圧力やずり応力、振動などの力学的刺激に対する生体応答を研究する「メカノバイオロジー」が脚光を浴びています。私たちは、メカノチャネルPiezo1・Piezo2（2021年ノーベル医学生理学賞の対象となった分子）の腎臓における役割を世界に先駆けて研究してきました。昨年の論文では、高血圧マウスで蛋白尿の進行に伴いポドサイトのPiezo1発現が上昇すること、培養ポドサイトに力学的負荷をかけるとPiezo１を介して障害関連遺伝子の発現が上昇することを示しました。以上の結果は、Piezo1は臓器障害を悪化させる因子であることを示唆するものでしたが、生体での機能は未検証でした。
生体内での遺伝子機能を検証するには、生きたマウスでその遺伝子を働かせなくする、すなわちKOマウスを作製することが鍵になります。そこで私たちは、ポドサイト特異的にPiezo1を欠損させたKOマウスを作製し、その役割を直接調べました。予想では障害が軽減されるはずでしたが、結果は逆で、KOマウスでは高血圧下で尿蛋白が著しく増加しました。つまりPiezo1は障害因子ではなく、保護的に働く可能性が示されたのです。さらに解析を進めると、障害時にはRac1経路、保護作用時にはRhoA経路が働くことが分かり、Rhoキナーゼ阻害薬の投与でKOマウスの障害が改善することも確認しました。

子供の頃の夏休みの自由研究で、思った通りの結果が出ずに困った経験はありませんか？
今回の成果は、Piezo1が腎臓で状況に応じて異なる役割を果たすことを示す重要な知見です。遺伝子や分子はある臓器では病気の原因であっても、別の臓器では思いがけない機能を担うことがあり、その多様性こそ科学の醍醐味です。病気の研究は「治療に直結するか」が問われがちですが、自然現象は単純ではなく、もやもやした微妙精妙な複雑さの中に真理があります。KOマウスの技術は1990年代から発展し、その解析は「この遺伝子にこんな機能があったのか！」という驚きをもたらし、意外な結果が新しい発見を生み続けています。予想外の結果を受け止めて新たなストーリーを描き直すことが科学の進歩につながります。今回の研究でも、Piezo1の多面的な役割を解き明かすことで腎臓病の理解と治療法開発に新しい視点を提供できると考えています。思い通りの結果が出なかった時に「むしろ面白い」と感じられることこそ、科学の魅力なのです。

用語解説

ポドサイト（足細胞）：
腎臓の糸球体毛細血管の最外側にある上皮細胞で、糸球体内皮細胞や基底膜とともに糸球体濾過バリアを作る　。細胞から伸びる足突起は、隣の細胞の足突起と交互に並び、その間にできるスリット膜が血液中の蛋白質の尿への漏出を防いでいる。アクチン細胞骨格が発達しており、その複雑な形態はRhoファミリーの低分子量G蛋白質によって制御される。障害を受けると足突起が退縮し、スリット膜が壊れて蛋白尿を生じる。
Piezo1：
細胞膜の伸びや圧力など、機械的な刺激により開閉が調節される陽イオンチャネル。ヒトでは2521個のアミノ酸からなり、38個の膜貫通領域を持つ非常に大きな蛋白質。三枚羽根の巨大なプロペラのような形をしており，膜に埋め込まれたプロペラ部分が細胞膜の伸展を感じ取る。血管内皮細胞や赤血球など多くの細胞に存在し、血流や圧力の変化を感知して細胞の働きを調整する。「ピエゾ」とはギリシャ語の「圧力をかける」に由来する。

掲載論文

問い合わせ先

杏林学園広報室
　　広報室へのお問い合わせはこちらまで
Tel: 0422-44-0611