Faculty of Medicine特発性ネフローゼを発症する動物モデルを初めて開発 〜新治療薬の開発に貢献する期待

研究のハイライト

概要

特発性ネフローゼは小児と成人のいずれにも発症し、糖質ステロイド依存性の回避や末期腎不全への移行の阻止が臨床上の大きな課題になっています。小児科学教室の羽田 伊知郎 専修医、楊 國昌 客員教授などの研究グループは、腎臓の糸球体上皮細胞に発現している細胞膜貫通分子Crb2を細胞外から刺激することで、ヒト特発性ネフローゼと同様の病理像を示すマウスモデルを開発しました。本研究成果は、2022年8月19日にJournal of The American Society of Nephrology（米国腎臓学会雑誌）にオンライン速報版として掲載されました。
羽田 伊知郎 専修医らは、糸球体上皮細胞膜上に発現しているCrb2（上皮極性決定分子）のリコンビナント蛋白をマウスに免疫し、血中に抗Crb2抗体を誘導させました。その結果、免疫4週後からマウスにネフローゼレベルの蛋白尿がみられ、その病理像はヒト特発性ネフローゼの微小変化群と同様のものでした。さらに、高度蛋白尿を発症したマウスは血尿も併発し、その病理像は巣状分節性糸球体硬化症と同様のものでした。これらの蛋白尿の病態は、Crb2への抗Crb2抗体の結合により糸球体上皮細胞内のezrinのリン酸化亢進が惹起され、その結果アクチン構成機構を破綻させたことによると考えられました。
本モデルは、従来の薬剤やトキシンなどの非生理的物質によるものと異なり、糸球体上皮細胞の生理的分子を介するシグナリング異常を背景としたモデルです。本モデルの病態をさらに解析することにより、特発性ネフローゼの高度蛋白尿の原因になるシグナリング経路群の解明が可能になり、またこれらの経路に作用する薬物が新規の抗ネフローゼ薬として開発される期待があります。現在、ネフローゼ患者血清（血漿）中の抗Crb2抗体の存在に加えて、Crb2自身に結合する生理的活性分子を探索することにより、特発性ネフローゼの病因を同定する研究も行っています。

掲載論文

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