大学ホーム医学研究科教育・研究指導研究室・研究グループ小児科学教室

研究室・研究グループ紹介:小児科学教室

研究グループ及び研究課題

小児科学教室では専門分野の研究グループが、疾患の発症メカニズムや病態、治療反応性などを解明するための研究を行っています。

研究室では、分子生物学、タンパク質化学、動物実験、遺伝子探索などの基礎研究を行っています。当教室では医員や大学院生がこれまで数多くの国際レベルの成果を発表してきました。現在はおもにタンパク質のユビキチン化をコントロールする分子(USP40)、遺伝子発現を制御する環境因子(エピジェネティクス)として機能する分子(NSD3)、糖質ステロイドにより誘導される新規分子(GLCCI1)、全身性エリテマトーデスのモデルマウスに関与する分子(TSAd)などの機能解析および疾患との関連について研究を行っています。

この他多施設共同の臨床研究、各種疾患に関する症例集積観察研究、疾患の長期予後を観察する前向きコホート研究などを実施・計画しています。

アレルギー

食物アレルギーをメインテーマとしています。当院では経口食物負荷試験を年間150件程度行っております。結果をデータベース化して傾向の把握を行い、近年増加傾向にあるナッツアレルギーの発症に関わる因子の研究を検討しています。
また、新生児-乳児消化管アレルギー(新生児-乳児食物蛋白誘発胃腸炎)についても症例を集積し、診断の一助になる方法について研究を行っています。アレルギー疾患の発症に関与する因子の解析、さらに発症予防効果が期待される介入についての研究を行う予定です。

腎臓

新規の腎糸球体特異的分子の蛋白機能解析を行い、その蛋白発現障害モデルの確立と、これに対する各種免疫抑制薬の薬理作用機序の解明をテーマとして研究活動を行っています。また腎糸球体機能の障害における糖質ステロイドなどの薬剤の薬理作用の機序解明についても研究しており、薬理学教室とも密接な協力関係にあります。また、遺伝子解析技術から得られた遺伝情報を基に、その蛋白機能解析を行う事で疾患の病態解明も進めております。

具体的に現在はタンパク質のユビキチン化をコントロールする分子(USP40)、遺伝子発現を 制御する環境因子(エピジェネティクス)として機能する分子(NSD3)については、ノックアウトマウスを樹立し、多くの臓器発生や機能維持に関わるこれ らの生物学的役割の解明を行っています。さらに糖質ステロイドにより誘導される新規分子(GLCCI1)は、未だ明らかでない 糖質ステロイド作用の下流に根幹的に関わる分子であることを明らかにしました。このGLCCI1とその相互作用分子の変異や一塩基多型が、糖質ステロイド の感受性に関わることを仮説として、現在多施設から多くのネフローゼの患者さんの血液をご提供頂いて、解析を急いでいます。

血液・腫瘍

新規の白血病治療の開発を目標とした研究を行っています。小児に多い急性リンパ性白血病は、長期生存率が80%を超え、治癒する可能性が高い疾患となり、他の悪性疾患の治療モデルにもなっています。しかし、治癒に至るメカニズムは解明されておらず、より洗練された治療や通常の治療では治癒を期待できない難治例に対する治療の開発が必要です。
近年、白血病細胞の中に、より未熟で、治療に対して抵抗性を持つ白血病幹細胞が存在することが明らかにされました。白血病の治癒のためには、この白血病幹細胞の根絶こそが必要と考えられます。血液班では、白血病細胞株を用いて、白血病幹細胞における薬剤抵抗性のメカニズムを研究しています。また、急性リンパ性白血病治療における最も重要なキードラッグはステロイド剤ですが、その作用機序については、まだ十分に明らかになっていません。このメカニズムを蛋白レベルで解明することにより、新規治療の開発を目指しています。

膠原病

全身性エリテマトーデスのモデルマウスの1つとして知られているTSAdノックアウトマウスを用い、研究を行なっています。TSAd分子は血管内皮細胞にも発現し、血管新生に関わることから、同分子と未熟児網膜症の関わりについての研究も行なっています。また、膠原病・自己炎症症候群は稀少な疾患で、特徴的な症状を呈する場合を除き、その診断は容易ではありません。その一方で、様々な疾患との鑑別に挙がることが多く、また確定診断することにより、特異的な治療法が開発されていることから、患者さんの生活の質の向上が得られています。それらの診断には多くの場合、遺伝子診断が必要となり、遺伝性炎症性疾患の検査については多施設共同研究事業が行われています。当教室も本共同研究への参加のため現在、整備を進めているところです。

神経

  • 小児ADHDを対象として医療機器の治験を実施しております。「小児注意欠如・多動症患者を対象としたSDT-001の第2相臨床試験」。
  • 高アルカリフォスファターゼ血症・精神発達障害・てんかん発作を主訴とする先天性GPI欠損症の検査・診断を積極的に行うため、多施設共同研究(大阪大学など)に参加しています。「てんかん・高アルカリフォスファターゼ血症・精神運動発達障害等を呈する患者における遺伝子変異の検索と先天性GPI欠損症の病態解析 」
  • 院内の関係各科と連携し結節性硬化症診療チームを結成しており、また新たな治療薬(アフィニトール やビガバトリン)が使用できる環境を有しており、新生児期から成人期まで集学的治療が可能です。多施設共同研究(藤田保健衛生大学など)にも参加しております。「 結節性硬化症患者の自閉症スペクトラム障害に対するエベロリムスの改善効果と奏功機序にもとづく治療抵抗性自閉症スペクトラム症の新規治療薬の開発」

循環器

先天性心疾患のみならず全身疾患における循環動態、心機能評価について心臓超音波検査を用いて積極的に探索しています。
川崎病については血管炎の新規バイオマーカーの探索、川崎病に関する疫学調査への参加および冠動脈瘤に対しての画像評価も行っております。

内分泌

当院は近隣のクリニックの先生方から症例をご紹介いただくことが多く、日常の一般診療でも出会うような内分泌疾患を多く経験させていただいております。その特性を活かし、当施設から日常の一般外来診療にfeed backできるような研究テーマを探索しています。2019年には、低フォスファターゼ症の特徴である"低ALP血症"が、一般小児の血液検査中でどのくらいの頻度で見られるかを検討し、「血清ALP 300IU/L未満を呈した小児における臨床的背景の検討」と題して、小児内分泌学会で発表させていただきました。

また当院は周産期母子医療センターを有し、特に早産児・SGA児の内分泌的ケアを要する場面に多く遭遇します。まだ検討段階ではありますが、「SGA性低身長症のGH治療による運動能力への効果」「長期視点で見た早産児の骨密度の評価」について、今後取り組むことを考えています。

新生児分野

AMED(日本医療研究開発機構)研究班の『低酸素性虚血性脳症に対する自己さい帯血幹細胞治療に関する研究』、『RSウイルス感染により重篤化リスクを伴う新⽣児,乳児,および幼児を対象としたパリビズマブの多施設共同⾮対照⾮盲検試験』、『小児医薬品の早期実用化に資するレギュラトリーサイエンス研究』に分担研究施設として参加しています。

また、早産児、低出生体重児の症例が多いことから、実際の臨床で得られる情報を元に、『Late preterm児のリスク因子に関する検討』、保健学部と共同で『Late preterm児の乳幼児期から学童期に見られる神経発達障害と予防的早期介入の研究』などを行っています。

これまで、人工呼吸器による肺損傷の発生機序に関する基礎研究を行ってきましたが、高頻度振動換気法(HFO)や新しい呼吸器モードであるneurally adjusted ventilatory assist(NAVA)を積極的に導入して、重症慢性肺疾患の減少を目指しています。

近年の主な業績

  1. Ayumi Ogihara, Yohane Miyata, Akira Hosaki, Masami Narita, Kunimasa Yan. A Japanese case of Multisystem Inflammatory Syndrome in Children (MIS-C). Pediatr Int. 2021 in press.
  2. Prusakov P, Goff DA, Wozniak PS, Hosoi K, Sánchez PJ, Global NEO-ASPetStudy Group, et al.: A global point prevalence survey of antimicrobial use in neonatal intensive care units: The no-more-antibiotics and resistance (NO-MAS-R) study. EClinicalMedicine. 2021 Jan 29;32:100727..
  3. Yoshino H, Nishiyama Y, Kamma H, Chiba T, Fujiwara M, Karaho T, Kogashiwa Y,Morio T, Yan K, Bessho F, Takagi M. Functional characterization of a germline ETV6 variant associated with inherited thrombocytopenia, acute lymphoblastic leukemia, and salivary gland carcinoma in childhood. Int J Hematol. 2020(112).217-222.
  4. Eriko Tanaka, Tomoya Kaneda, Yuko Akutsu, Toru Kanamori, Mariko Mouri, Masaaki Mori: Juvenile-onset Systemic Lupus Erythematosus Accompanied by Secondary Thrombotic Microangiopathy. J Cell Immunol 2020 (2), 254-258.
  5. Kiuchi Z, Nishibori Y Kutsuna S, Kotani M, Hada I, Kimura T, Fukutomi T, Fukuhara D, Kudo A, Takata T, Ishigaki Y, Tomosugi N, Tanaka H, Matsushima S, Ogasawara S, Hirayama Y, Takematsu H, Yan K: GLCCI1 is a novel protector against glucocorticoid-induced apoptosis in T-cell. FASEB J 2019 33(6),7387-7402.
  6. Hamano S, Nishibori Y, Hada I, Mikami N, Ito-Nitta N, Fukuhara D, Kudo A, Xiao Z, Nukui M, Patrakka J, Tryggvason K, Yan K: Association of crumbs homolog-2 with mTORC1 in developing podocyte. PLoS One. 2018 Aug 20;13(8):e0202400.
  7. Ito Y, Katayama K, Nishibori Y, Akimoto Y, Kudo A, Kurayama R, Hada I, Takahashi S, Kimura T, Fukutomi T, Katada T, Suehiro J, Beltcheva O, Tryggvason K, Yan K: Wolf-Hirschhorn syndrome candidate 1-like 1 epigenetically regulates nephrin gene expression. Am J Physiol Renal Physiol  2017 312(6):F1184-F1199,
  8. Takagi H, Nishibori Y, Katayama K, Katada T, Takahashi S, Kiuchi Z, Takahashi S, Kamei H, Kawakami H, Akimoto Y, Kudo A, Asanuma K, Takematsu H, Yan K: USP40 gene knockdown disrupts glomerular permeability in zebrafish. Am J Physiol Renal Physiol, 2017 Apr 1;312(4):F702-F715.
  9. Fukuhara D, Takiura T, Keino H, Okada AA, Yan K: Iatrogenic Cushing's Syndrome Due to Topical Ocular Glucocorticoid Treatment. Pediatrics. 2017; 139(2):e20161233
このページのトップへ

PAGE TOP